Как клетки общаются, чтобы активировать Notch

Во время формирования многоклеточных организмов клеткам необходимо общаться друг с другом, чтобы принимать критические решения о том, какого типа клеткой стать, а также когда и где это произойти. Сигнальная система Notch позволяет клеткам напрямую общаться для программирования почти каждого типа клеток в организме.

Исследователи из Онкологического центра Джонссона Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) впервые показали, что механическая сила, возникающая при взаимодействии клеток, критически важна для программирования системой Notch.

Ранее предполагалось, что взаимодействующие клетки, вовлечённые в сигнализацию Notch, тянут друг друга, чтобы разблокировать и активировать Notch. Теперь учёные UCLA детально описали этот процесс. Это открытие может привести к появлению новых потенциальных мишеней для терапии.

Результаты изложены в двух сопутствующих статьях, опубликованных 31 мая 2012 года в ранней онлайн-версии рецензируемого журнала Developmental Cell.

Ключевые выводы:

• Для обнаружения и измерения механической силы, создаваемой клетками при связывании с Notch, впервые использовались оптические пинцеты.
• Вместе с биохимическими и клеточно-биологическими анализами, результаты предоставляют убедительные доказательства того, что растяжение Notch открывает путь для передачи информации, инструктирующей специфические клеточные ответы.

Механизм активации:

• В нормальном состоянии Notch находится в свёрнутой неактивной форме, которая защищает его сайт протеолитического расщепления.
• Активация Notch механической силой аналогична силе, необходимой для выдёргивания чеки из гранаты. Одна из взаимодействующих клеток (лигандная клетка) использует механическую силу, чтобы вытащить "чеку" из "гранаты" Notch на другой клетке, что запускает клеточное программирование.

Экспериментальное подтверждение:

• Чтобы обнаружить силу натяжения, исследователи заменили клетку Notch на лазерно удерживаемую Notch-бусину.
• Если лигандная клетка создавала механическую силу, она смещала бусину из ловушки, что позволяло точно измерить величину силы натяжения.
• Эксперименты подтвердили, что лигандные клетки действительно физически тянут Notch-бусину.

Новая роль эндоцитоза:

• Исследования также пролили свет на новую, уникальную для Notch, роль эндоцитоза в активации сигнализации.
• Получены убедительные доказательства того, что эндоцитоз лиганда создаёт силу для натяжения Notch.

Перспективы:

• Будущие исследования с использованием современных биофизических подходов направлены на понимание того, как сила натяжения используется для активации Notch как в развитии человека, так и при заболеваниях.
• Это исследование необходимо для разработки потенциальных методов лечения многочисленных заболеваний, связанных с Notch, в частности рака.