Судьба клеток-предшественников органов чувств у мух может объяснить иммунное расстройство у человека

Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора обнаружили, что новое открытие о сигнальном пути Notch в клетках-предшественниках сенсорных органов плодовой мушки может объяснить механизм иммунологического расстройства — синдрома Вискотта-Олдрича.

Сигнальный путь Notch контролирует клеточную судьбу. В периферической нервной системе мухи из одной материнской клетки-предшественника образуются две дочерние клетки. Notch активируется в одной из них, но не в другой, что приводит к формированию двух разных типов клеток.

В ходе скрининга мутантов мух с нарушенным развитием периферической нервной системы были обнаружены мутанты с кластерами нейронов, что указывает на проблему в сигналинге Notch. Обычно клетка-предшественник использует путь Notch для определения судьбы дочерних клеток pIIa и pIIb. Клетки pIIa становятся наружными клетками органа (щетинка и гнездо), а pIIb — внутренними (нейрон и оболочка).

Мутации в белке Arp3, компоненте Arp2/3-комплекса, приводили к потере сигналинга Notch. Это происходит потому, что лиганд Delta — белок, активирующий путь Notch, — не может правильно перемещаться внутри клеток в отсутствие белка Arp3.

В норме везикулы, содержащие Delta, перемещаются к вершине дочерней клетки, в структуру, богатую актином, со множеством микроворсинок. У мутантов по Arp3 количество микроворсинок значительно сокращено, а транспорт Delta нарушен, что влияет на её способность активировать Notch.

Исследователи обнаружили, что Arp2/3-комплекс и его активатор WASp (белок синдрома Вискотта-Олдрича) функционируют в этих дочерних клетках, транспортируя везикулы Delta к апикальной области. Если этот сложный трафик не происходит, способность Delta активировать Notch нарушается.

У пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича мутирован ген WASp. Поскольку WASp является активатором Arp2/3-комплекса, а в работе Беллена и его коллег было показано, что WASp также необходим для транспорта Delta, это открытие предполагает, что дефекты в презентации Delta могут объяснить потерю и дисфункцию T-клеток у пациентов с этим синдромом. Сигналинг Notch необходим для правильного развития, дифференцировки и активации T-клеток, функция которых нарушена при синдроме Вискотта-Олдрича.