Когда защитник клеток сотрудничает с убийцей: исследование двойной роли белка CED-9 в апоптозе

Ученые из Института исследований мозга Макговерна MIT, изучая круглого червя Caenorhabditis elegans, начали раскрывать давнюю загадку о том, как белок, способный предотвращать запрограммированную гибель клеток (апоптоз), также может ее стимулировать.

Исследование, проведенное под руководством Роберта Хорвица, профессора биологии MIT, опубликовано 9 октября в журнале Science Advances.

Механизмы гибели клеток

В отличие от млекопитающих, у которых десятки белков контролируют апоптоз, у C. elegans для этого используется всего несколько белков. Работы лаборатории Хорвица определили роли многих генов и белков, контролирующих апоптоз у червей. Эти регуляторы оказались схожи с белками в клетках человека.

Двойная роль белка

Три основных регулятора апоптоза у C. elegans активно способствуют гибели клеток, тогда как всего один — CED-9 — сдерживает их, чтобы сохранить клетки живыми.

Еще в 1990-х годах эксперименты показали, что CED-9 также играет роль в стимулировании гибели клеток. В то время как его защитная функция была понятна, про-апоптотическая роль оставалась загадкой.

Мутация в гене ced-9, идентифицированная Питером Реддиеном, намекнула на механизм. Эта мутация изменяла часть белка CED-9, которая взаимодействует с про-апоптотическим белком CED-4. Поскольку мутация приводит к снижению апоптоза, это предположило, что CED-9, возможно, должен взаимодействовать с CED-4, чтобы способствовать гибели клеток.

Это противоречило канонической модели, в которой CED-9, связываясь с CED-4 на митохондриях, подавляет его активность и предотвращает апоптоз.

Экспериментальное подтверждение

Аспирант Нолан Такер использовал инструменты редактирования генов CRISPR для создания червей с мутациями в области связывания CED-9 с CED-4. Наблюдения показали, что мутантный CED-9 все еще защищал от гибели клеток, но больше не мог ее способствовать.

«Эти наблюдения убедительно подтвердили гипотезу о том, что способность связывать CED-4 необходима для про-апоптотической функции CED-9», — объясняет Такер.

Дополнительные наблюдения показали, что в присутствии этих мутаций CED-4 локализовался на краю клеточного ядра, а не на митохондриях. Способность CED-9 связывать CED-4 с митохондриями, по-видимому, необходима для стимулирования апоптоза, а не для защиты от него.

Перспективы

Исследователи видят важные параллели между своими выводами и тем, что известно о путях гибели клеток у млекопитающих. Аналогом CED-9 у млекопитающих является белок BCL-2, мутации в котором могут приводить к раку. BCL-2, как и CED-9, также может как способствовать, так и защищать от апоптоза.

Открытие лаборатории Хорвица открывает возможности для лучшего понимания регуляции апоптоза не только у червей, но и у людей, и того, как его нарушение может приводить к таким заболеваниям, как рак, аутоиммунные и нейродегенеративные расстройства.