Новое понимание инсулинорезистентности может привести к созданию лучших лекарств для диабетиков

Исследование, опубликованное в октябрьском выпуске журнала Molecular and Cellular Biology, приближает нас к разработке препаратов для смягчения диабета.

Диабетом страдают около 26 миллионов американцев, а у 79 миллионов — преддиабет. Таким образом, каждый третий американец сталкивается с этим заболеванием. Диабет повышает риск сердечных заболеваний и инсульта в четыре раза, является основной причиной слепоты у взрослых 20-74 лет и ведущей причиной почечной недостаточности.

Ранее, четыре года назад, другая группа исследователей показала, что может повысить чувствительность к инсулину у подопытных грызунов с помощью препарата мириоцина. У людей с диабетом наблюдается состояние инсулинорезистентности, из-за которого они плохо перерабатывают сахар. Это приводит к высокому уровню сахара в крови, который повреждает кровеносные сосуды, вызывая многие проблемы диабета. В том исследовании группа под руководством Йоханнеса М. Аертса из Амстердамского университета наблюдала снижение уровня соединения под названием церамид, находящегося на клеточных мембранах в кровеносной системе, и предположила, что именно это ответственно за повышение чувствительности к инсулину.

В новом исследовании Сянь-Чэн Цзян из Медицинского центра Даунстейт в Бруклине, Нью-Йорк, и его коллеги решили подтвердить эту более раннюю работу, используя генетический подход. Новое исследование предоставляет убедительные доказательства того, что причиной чувствительности к инсулину был не церамид, а другое мембраносвязанное соединение — сфингомиелин.

Церамид является субстратом для последнего этапа пятиступенчатого каскада, производящего сфингомиелин. На этом этапе фермент под названием сфингомиелинсинтаза 2 (SMS2) расщепляет церамид с образованием сфингомиелина. Первый фермент в этом пути называется серин-пальмитоилтрансфераза (SPT).

Чтобы проверить гипотезу об участии церамида в модуляции инсулинорезистентности, исследователи использовали мышей с нокаутом (отключением) каждого из этих ферментов. Они предположили, что (частичное) отключение первого фермента в каскаде снизит уровень церамида, а отключение последнего фермента в пути синтеза сфингомиелина повысит уровень церамида, поскольку этот фермент использует церамид для производства сфингомиелина. Таким образом, у мышей с нокаутом SPT чувствительность к инсулину будет выше, а у мышей с нокаутом SMS — ниже.

Неожиданно, хотя уровень церамида изменился, как и предсказывалось, это изменение не повлияло на чувствительность к инсулину, которая оказалась повышенной в обеих группах.

Исследование имеет важные последствия для разработки лекарств для смягчения диабета. Мириоцин оказался высокотоксичным, и основные усилия по модификации препарата для снижения этой токсичности не увенчались успехом. Токсичность мириоцина, вероятно, связана с тем, что он ингибирует первый этап пути биосинтеза сфингомиелина, влияя на всю последующую биологию, говорит Цзян. Открытие того, что отключение последнего этапа пути биосинтеза улучшает чувствительность к инсулину, означает, что лекарственные препараты могут нацеливаться на этот последний фермент, SMS, позволяя остальной части этого биосинтетического пути функционировать нормально.