Когда клетка переваривает сама себя: как развиваются наследственные нейродегенеративные заболевания

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) — это сеть мембранных структур в клетках, отвечающая за синтез белков, производство липидов и гормонов, контроль кальция и утилизацию токсинов.

Процесс ER-фагии (самопереваривания ЭР) отвечает за деградацию и ремоделирование ЭР. В нём участвуют рецепторы, формирующие мембранную кривизну. Они накапливаются на ЭР, усиливая искривление мембраны до тех пор, пока часть ЭР не отщепляется и не разрушается аутофагосомами.

Исследовательская группа под руководством профессора Ивана Джикича из Университета Гёте во Франкфурте изучила рецептор мембранной кривизны FAM134B. Они показали, что убиквитин способствует и стабилизирует образование кластеров белка FAM134B в мембране ЭР, тем самым запуская ER-фагию.

«Убиквитин делает кластеры FAM134B более стабильными, и ЭР сильнее выпячивается в этих местах. Более сильное искривление мембраны, в свою очередь, стабилизирует кластеры и привлекает дополнительные белки кривизны. Эффект убиквитина самоусиливается», — объясняет Ивана Джикич.

Клиническое значение: Мутации в гене FAM134B вызывают редкую наследственную сенсорную и автономную нейропатию (HSAN), при которой гибнут сенсорные нервы. Пациенты не чувствуют боль и температуру, что приводит к хроническим ранам. FAM134B был идентифицирован как первый рецептор для ER-фагии в совместной работе Университетской больницы Йены и Университета Гёте (результаты опубликованы в Nature).

Мутации в другом белке мембранной кривизны, ARL6IP1, вызывают схожее нейродегенеративное заболевание с сенсорными дефектами и спастичностью в ногах. Команда Кристиана Хюбнера и Ивана Джикича обнаружила, что ARL6IP1 также входит в аппарат ER-фагии и убиквитинируется в этом процессе.

«У мышей без белка ARL6IP1 ЭР расширяется и дегенерирует с возрастом клеток. Это приводит к накоплению неправильно свёрнутых белков или белковых агрегатов, которые больше не утилизируются. В результате гибнут нервные клетки, что вызывает клинические симптомы», — поясняет Кристиан Хюбнер.

Учёные предполагают, что рецепторы FAM134B и ARL6IP1 формируют смешанные кластеры во время ER-фагии и зависят друг от друга для контроля нормального размера и функции ЭР.

Это исследование — важный шаг к пониманию клеточного гомеостаза, необходимый как для фундаментальной биологии, так и для разработки новых методов диагностики и терапии заболеваний.