Компьютерное моделирование раскрыло механизм деградации эндоплазматического ретикулума в клетках
Внутри клеток существует разветвленная система каналов — эндоплазматический ретикулум (ЭР), состоящий из мембранных трубок. Части этой системы разрушаются по мере необходимости, например, при дефиците питательных веществ. В ходе этого процесса в мембране образуются выпячивания (буллы), которые затем отшнуровываются и утилизируются клеткой.
Исследование Университета Гёте во Франкфурте с помощью компьютерного моделирования изучило этот процесс. Вывод: ключевую роль играют определенные структурные мотивы белков в мембране ЭР. Работа выполнена в рамках кластерной инициативы SCALE и опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences.
ЭР служит резервуаром для кальция и углеводов, а также местом синтеза гормонов. Клетки регулируют размер и разветвленность этой системы.
Центральную роль играет процесс ER-фагии ("поедания" ЭР). Часть мембраны трубки ЭР выпячивается и в итоге отшнуровывается в виде везикулы. Вокруг нее формируется аутофагосома ("клеточный мешок для мусора"), которая затем сливается с другим компартментом, содержащим ферменты, расщепляющие и утилизирующие содержимое.
Роль рецепторов ER-фагии
Известно, что ключевую роль играют специфические белки — рецепторы ER-фагии. Они заякорены в мембране трубок ЭР. К якорю крепятся две длинные белковые цепи, которые выступают из поверхности мембраны, как гибкие щупальца.
"С помощью сложного моделирования на суперкомпьютерах мы ранее показали, что якорь вызывает искривление мембраны, что может приводить к образованию выпячивания. В текущем исследовании мы доказали, что филаментозные структуры (щупальца) увеличивают вероятность и значительно ускоряют формирование такой буллы", — объясняет доктор Рамачандра Бхаскара.
Структура "щупалец"
Большинство белков имеют четкую трехмерную структуру. Однако "щупальца" (IDR — intrinsically disordered regions) состоят из длинных цепей аминокислот, которые хаотично колеблются. Эти движения требуют пространства, что и приводит к выпячиванию мембраны.
"Добавляется еще один эффект", — говорит первый автор работы доктор Серхио Алехандро Поведа Куэвас. — "IDR содержат короткие последовательности, которые при определенных условиях могут складываться. Мы показали, что это происходит во время формирования булл. Они прилегают к мембране, как каркас, усиливая ее кривизну".
Последовательность процесса
Моделирование выявило четкую последовательность событий:
- Якорные области различных рецепторов ER-фагии сближаются (кластеризуются), увеличивая искривление мембраны.
- IDR-щупальца изначально вытянуты. Они контактируют с аппаратом аутофагии и направляют его к мембране.
- Затем IDR конденсируются в более компактные структуры, дополнительно усиливая выпячивание.
- Мембрана отшнуровывается, и везикула упаковывается в аутофагосому.
"Наше исследование показывает, что IDR рецепторов играют решающую роль в обеспечении бесперебойного протекания процесса", — подчеркивает Бхаскара.
Эти результаты особенно важны, поскольку некоторые врожденные неврологические заболевания связаны с нарушением ER-фагии. Более глубокое понимание процесса деградации мембраны может в будущем позволить целенаправленно на него влиять.