Обнаружен механизм блокировки «ножниц», разрезающих ДНК

Исследователи из Университета Джонса Хопкинса обнаружили, что сдерживает чрезмерную активность фермента, разрезающего ДНК. Поскольку контролируемое разрезание необходимо для производства специализированных белков иммунной системы, понимание механизмов контроля фермента поможет объяснить, почему его мутантные формы могут приводить к иммунодефициту и раку. Результаты исследования будут опубликованы 24 декабря в журнале Cell Reports.

Иммунная система полагается на образование специализированных белков (антител), способных распознавать и обезвреживать чужеродные патогены. Чтобы не хранить отдельные «чертежи» для каждого из этих белков, организм смешивает и комбинирует различные участки ДНК, создавая около 300 триллионов вариантов. Этот процесс, называемый рекомбинацией, требует разрезания ДНК ферментом RAG.

«Рекомбинация необходима для способности иммунной системы распознавать и бороться с новыми угрозами, но чрезмерное разрезание может вызвать вредные перестройки хромосом», — говорит Стивен Десидерио, старший автор исследования.

Ранее группа Десидерио обнаружила, что контроль над активностью RAG осуществляется сегментом фермента под названием PHD. Он связывается с химической меткой H3K4me3, которая присутствует только на активно транскрибируемой ДНК. Это предотвращает рекомбинацию неактивной ДНК.

Когда сегмент PHD был мутирован и нефункционален, RAG не мог разрезать ДНК. Однако при полном удалении PHD фермент работал нормально. Чтобы понять причину, команда искала мутации, которые восстановили бы функцию мутантного PHD. Они обнаружили, что удаление 13 аминокислот перед мутантным сегментом PHD делало RAG даже более активным, чем в норме.

Алисса Уорд, аспирант в лаборатории, объясняет систему по аналогии с дверным замком:

• PHD — это замок.
• H3K4me3 — ключ.
• Удалённый фрагмент — засов.

В норме H3K4me3 «отпирает» PHD, что сдвигает «засов» и позволяет «двери» открыться — то есть RAG начинает работать. Мутация в PHD мешает ключу войти в замок, и дверь остаётся запертой. Но если удалить сам замок или засов, дверь может открываться свободно.

«Раньше считалось, что H3K4me3 — просто место стыковки для белков. Это исследование показывает, что она также является ключом, который их активирует», — отмечает Десидерио.

Сейчас команда создаёт линию мышей с гиперактивным RAG, чтобы изучить его эффекты в живом организме. Это может дать ключи к пониманию нормального контроля над ферментом и того, что идёт не так при иммунодефицитах и раке, связанных с мутациями в RAG.