Открыт механизм контроля клеточного ответа на стресс

При стрессе в клетках происходит неправильное сворачивание белков. Накопление таких дефектных белков может привести к гибели клетки и развитию заболеваний.

До сих пор не было полностью понятно, как клетки регулируют адекватный ответ на накопление неправильно свернутых белков. Для оптимальной работы клетки должны поддерживать баланс между ремонтом и удалением дефектных белков, не затрачивая ресурсы на реакцию при их низком уровне.

Новое исследование Корнеллского университета, опубликованное 9 ноября в Nature Cell Biology, описывает систему, контролирующую уровень клеточных сенсоров IRE1α, которые отвечают за обнаружение накопления неправильно свернутых белков.

IRE1α присутствует почти во всех типах клеток и, как известно, запускает действие комплекса, называемого ассоциированной с эндоплазматическим ретикулумом деградацией (ERAD), для исправления или уничтожения дефектных белков до их накопления.

В этом исследовании ученые обнаружили, что комплекс ERAD фактически контролирует уровень сенсора IRE1α, чтобы не запускать масштабный ответ при нормальных или низких уровнях клеточного стресса.

«Мы показали, что комплекс ERAD может распознавать сенсор и отправлять его в "мусор", когда уровень активации низкий или в базовых условиях», — сказал Лин Ци, старший автор статьи.

Исследователи обнаружили, что при высоком уровне клеточного стресса, когда дефектные белки накапливаются, белок-посредник BiP отсоединяет сенсор IRE1α от контроля ERAD. Затем сенсор IRE1α может накапливаться и генерировать ответ, чтобы вызвать комплекс ERAD для очистки от неправильно свернутых белков.

Когда исследователи отключили комплекс ERAD в клетках слизистой оболочки кишечника у мышей, у этих мышей развился колит с явной активацией сенсора IRE1α.

«Если уровень сенсорного белка слишком высок, он запускает нежелательную тревогу, как если бы на маленький пожар отправляли большой отряд. Этот механизм сдержек и противовесов, по-видимому, необходим для слизистой оболочки кишечника в развитии колита», — сказал Шеньи (Ирис) Сунь.

Будущие исследования будут изучать, как ERAD распознает и уничтожает сенсор IRE1α и другие белки; как этот механизм связан с колитом и возможными методами лечения; а также как дефекты ERAD могут приводить к другим заболеваниям в других типах клеток.