Китайский эксперимент по редактированию генов эмбрионов доказал нашу неготовность к таким модификациям

Более года назад мир был потрясен попыткой китайского биофизика Хэ Цзянькуя использовать технологию CRISPR для модификации человеческих эмбрионов с целью сделать их устойчивыми к ВИЧ, что привело к рождению близнецов Лулу и Наны.

Недавно опубликованные отрывки из этого исследования раскрыли важные детали, вызвавшие серию опасений о том, как именно был изменен геном Лулу и Наны.

Как работает CRISPR

CRISPR — это метод, позволяющий ученым вносить точные правки в любую ДНК, изменяя ее последовательность.

С помощью CRISPR можно «нокаутировать» ген, сделав его неактивным, или добиться специфических модификаций, например, вставки или удаления нужного фрагмента ДНК.

Редактирование генов системой CRISPR основано на взаимодействии двух компонентов. Белок Cas9 отвечает за «разрез» ДНК. Короткая молекула РНК работает как «гид», который доставляет Cas9 к нужному для разреза участку.

Системе также требуется помощь от самих редактируемых клеток. Повреждения ДНК случаются часто, поэтому клетки постоянно ее репарируют. Именно эти механизмы репарации вносят делеции, инсерции или модификации при редактировании генов.

Как модифицировали геномы Лулу и Наны

Цзянькуй и его коллеги нацеливались на ген CCR5, необходимый вирусу ВИЧ для проникновения в лимфоциты и заражения организма.

Один из вариантов этого гена, CCR5 Δ32, лишен определенной последовательности из 32 «букв» ДНК-кода. Этот вариант естественным образом встречается в популяции и обеспечивает высокую устойчивость к наиболее распространенному типу ВИЧ.

Команда хотела воссоздать эту мутацию с помощью CRISPR на человеческих эмбрионах, чтобы сделать их устойчивыми к ВИЧ. Но план не сработал, и есть несколько возможных причин неудачи.

Во-первых, несмотря на заявление в аннотации неопубликованной статьи о воспроизведении человеческой мутации CCR5, на самом деле команда пыталась модифицировать ген рядом с участком Δ32.

В результате были созданы иные мутации с неизвестными последствиями. Они могут как обеспечивать устойчивость к ВИЧ, так и нет, и могут иметь другие побочные эффекты.

Тревожно, что это никак не тестировалось перед имплантацией эмбрионов, что неоправданно.

Эффект мозаичности

Второй источник ошибок — неидеальная эффективность редактирования. Это означает, что не все клетки эмбрионов могли быть отредактированы.

Когда организм содержит смесь отредактированных и неотредактированных клеток, это называется «мозаицизмом». Судя по ограниченным доступным данным, и Лулу, и Нана являются мозаиками.

Это еще больше снижает вероятность устойчивости детей к ВИЧ. Риск мозаицизма должен был стать еще одной причиной отказа от имплантации.

Кроме того, редактирование может иметь непреднамеренные последствия в других частях генома.

При планировании эксперимента CRISPR подбирают «гид» РНК так, чтобы его последовательность была уникальна для целевого гена. Однако «внецелевые» разрезы все же могут происходить в участках генома со схожей последовательностью.

Команда Цзянькуя протестировала клетки отредактированных эмбрионов и сообщила только об одной внецелевой модификации. Однако для тестирования клетки были изъяты из эмбрионов, которые продолжили развитие.

Таким образом, оставшиеся в эмбрионах клетки не тестировались и могли содержать другие внецелевые модификации.

Это не вина команды, так как обнаружение внецелевых эффектов и мозаицизма всегда имеет ограничения, и полную картину получить невозможно. Однако даже частичная картина должна была их остановить.

Изначально плохая идея

Выше описаны несколько рисков, связанных с модификацией эмбрионов, которые могут передаваться будущим поколениям.

Редактирование эмбрионов этически оправдано только в случаях, когда польза явно перевешивает риски.

Помимо технических проблем, команда Цзянькуя не решала даже неудовлетворенную медицинскую потребность.

Хотя отец близнецов был ВИЧ-положительным, уже существует отработанный метод предотвращения заражения эмбрионов от такого отца — «отмывание» спермы. Этим методом команда и воспользовалась.

Единственная потенциальная польза от модификации генов, если бы она сработала, — снижение риска заражения ВИЧ для близнецов в будущем.

Но для этого существуют более безопасные способы, такие как использование презервативов и обязательное тестирование донорской крови.

Последствия для области редактирования генов

У редактирования генов бесконечное число применений. Его можно использовать для повышения устойчивости растений (например, бананов сорта Кавендиш) к губительным болезням. Оно может сыграть важную роль в адаптации к изменению климата.

В медицине уже есть обнадеживающие результаты по редактированию соматических клеток (то есть не наследуемых модификаций собственных клеток пациента) при лечении бета-талассемии и серповидноклеточной анемии.

Однако мы просто не готовы к редактированию человеческих эмбрионов. Наши методы недостаточно зрелы, и не представлено ни одного случая широкой потребности, которую нельзя было бы удовлетворить другими методами, например, преимплантационным генетическим тестированием.

Также предстоит много работы по регулированию. Раздавались отдельные призывы к мораторию на редактирование эмбрионов, свои экспертные заключения готовили комиссии Всемирной организации здравоохранения и ЮНЕСКО.

Однако консенсус так и не достигнут.

Важно, чтобы эти дискуссии перешли во вторую фазу с более широким привлечением (и информированием) других заинтересованных сторон, таких как группы пациентов. Крайне важна и вовлеченность общественности.