Изучение структуры киназ G-белок-связанных рецепторов может улучшить целый ряд лекарств

Клетки организма взаимодействуют друг с другом с помощью молекулярных переключателей, которые включают и выключают сигналы. Один из таких переключателей — киназы G-белок-связанных рецепторов (GRKs).

GRKs играют ключевую роль в зрении, работе сердца, росте клеток и поддержании физиологического баланса. Их дисфункция связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, воспалительными (ревматоидный артрит, рассеянный склероз), нейродегенеративными (болезнь Альцгеймера) и онкологическими заболеваниями.

Поскольку GRKs вовлечены в широкий спектр болезней, они являются привлекательной мишенью для лекарств. Около 30–40% всех препаратов на рынке нацелены на эти белки. Однако создать селективные препараты сложно: GRKs структурно похожи друг на друга и на другие белки, что может приводить к побочным эффектам.

Как выглядят киназы G-белок-связанных рецепторов?

GRKs состоят из нескольких доменов, собранных в структуру, напоминающую Pac-Man с хвостиком.

• Киназный домен (Pac-Man) — каталитический центр, который добавляет фосфатную группу к мишени. Он имеет две субъединицы, соединенные «шарниром», который может открываться и закрываться.
• RH-домен («хвостик») — стабилизирует киназный домен и направляет GRK к белку-мишени.

У человека есть семь GRKs, каждый специализирован для разных тканей и функций (зрение, мозг, почки, иммунитет и др.). Их структурные различия определяют взаимодействие с мишенями.

В 2003 году в лаборатории Tesmer Университета Пердью (где я работаю) с помощью макромолекулярной кристаллографии определили первую известную структуру GRK — GRK2, участвующего в работе сердца и пролиферации клеток.

Текущее состояние исследований GRK

Определив расположение доменов GRK2 и места связывания мишеней, мы можем создавать препараты, избирательно взаимодействующие с ним.

Например, в 2012 году обнаружили, что антидепрессант Paxil может ингибировать GRK2. Наша команда создала производные соединения, которые лучше встраиваются в активный сайт GRK2. Некоторые из них блокировали GRK2 эффективнее Paxil и улучшали сократимость клеток сердечной мышцы. Исследования на ранней стадии, но эти соединения потенциально могут лечить сердечную недостаточность.

Важным недостающим звеном остается структура GRK2 в комплексе с его основной мишенью в клетках. Эти комплексы очень гибкие, что затрудняет традиционные методы визуализации.

Однако современные методы, такие как криоэлектронная микроскопия (cryo-EM), позволили определить структуру GRK1 и GRK2 в комплексе с двумя разными белками-мишенями.

Моя работа сосредоточена на выявлении различий в функционировании GRK2 и GRK1 (GRK1 регулирует зрение, а GRK2 — работу сердца и пролиферацию клеток). Выявление структурных различий поможет создавать препараты, нацеленные только на нужную GRK, и избегать побочных эффектов.

Сочетая передовые методы визуализации с многолетними исследованиями, мы надеемся раскрыть полный терапевтический потенциал GRKs для точного лечения широкого спектра заболеваний.