Структура гормонального рецептора раскрывает его роль в сердечных заболеваниях

Исследователи из Weill Cornell Medicine впервые определили полноразмерную структуру рецептора гормона, регулирующего кровяное давление, раскрыв механизм его работы. Это открытие может улучшить таргетирование этого рецептора лекарствами для лечения гипертонии и сердечной недостаточности.

В исследовании, опубликованном 14 ноября в Nature Structural & Molecular Biology, использовались крио-электронная микроскопия (cryo-EM), компьютерное моделирование и другие передовые методы для определения высокоразрешающей структуры рецептора предсердного натрийуретического пептида 1, также известного как трансмембранный рецептор гуанилатциклаза A (GC-A).

GC-A — это белок односпирального трансмембранного рецептора, который пересекает клеточную мембрану, соединяя область связывания на поверхности клетки с внутренней сигнальной областью. По сути, рецептор действует как канал связи между клеткой и её окружением.

GC-A экспрессируется в различных тканях, включая почки, кровеносные сосуды, надпочечники, лёгкие, кишечник и мозг. Его партнёрскими гормонами являются предсердные натрийуретические пептиды, секретируемые клетками сердца.

Когда гормон связывается с GC-A, рецептор активируется и посылает сигнал внутрь клетки, где несколько путей работают на снижение артериального давления. Эта активация также может подавлять увеличение сердца и другие стресс-индуцированные аномалии, возникающие при сердечных заболеваниях.

Вытянутая структура GC-A и относительно тонкое закрепление в клеточной мембране делают его «гибким», и его форму сложно зафиксировать. Обычно он имеет разную конформацию на каждом изображении cryo-EM.

Команда преодолела эту проблему благодаря многолетней биохимической работе и получению более 1 миллиарда отдельных изображений полноразмерного рецептора — как отдельно, так и в комплексе с гормоном. Усреднение выбранного набора этих изображений и их использование для создания модели рецептора в конечном итоге выявило грубо грибовидную структуру с разрешением, близким к атомарному.

Исследователи смогли идентифицировать точное расположение и взаимодействие множественных функциональных доменов рецептора, а также точки соединения двух копий рецептора. Это позволило увидеть, как сегменты передают сигналы внутри клетки при активации рецептора.

Определение структуры GC-A предоставляет ключевую информацию и о других членах семейства односпиральных трансмембранных рецепторов. Эти данные могут быть использованы при разработке лекарств, нацеленных на другие родственные рецепторные белки, чьи структуры до сих пор не были полностью картированы, включая рецепторы факторов роста, чья гиперактивация является общей чертой различных видов рака.