Исследователи определили 3D-кристаллическую структуру одного из важнейших человеческих белков
Исследовательская группа из Weill Cornell Medical College определила 3D-кристаллическую структуру белка, относящегося к одному из важнейших классов человеческих белков — G-белок-сопряжённым рецепторам (GPCR). Эти белки захватывают химические сигналы извне клетки и передают их внутрь. Половина всех лекарств на рынке сегодня действуют, ингибируя или активируя GPCR.
Открытие, подробно описанное в Nature Structural & Molecular Biology, показывает кристаллическую структуру GPCR — бета-1-адренорецептора — без связанного с ним химического сигнала или "лиганда". Исследователи считают, что это открытие даст значительный толчок разработке лекарств, так как дизайнеры смогут использовать информацию о структуре для создания новых, более эффективных препаратов.
"Теперь, понимая нативную структуру этих рецепторов — которые, вероятно, очень похожи друг на друга — разработчики лекарств смогут создавать высокоселективные терапии. Это может привести к лучшим терапевтическим результатам для пациентов при минимизации побочных эффектов", — говорит доктор Син-Юнь Хуан, профессор физиологии и биофизики в Weill Cornell Medical College.
Кристаллизация этого мембранного рецептора без лиганда была чрезвычайно сложной задачей, что объясняет, почему раньше никому не удавалось определить структуру GPCR без лигандов, добавляет доктор Хуан. Учёный, которому удалось определить структуры нескольких GPCR, связанных с их лигандами, а также структуру GPCR, связанного с G-белком, который он обычно активирует внутри клетки, был удостоен Нобелевской премии по химии 2012 года.
Атомный вид GPCR без лиганда уже преподнёс несколько сюрпризов доктору Хуану и его команде.
"Никто не знал, как выглядит GPCR в его исходном, базовом состоянии без лиганда — или чего ожидать", — говорит он. "Мы обнаружили, что бета-1-адренорецепторы без лиганда образуют олигомеры. Идентификация этого типа структуры важна, поскольку она может обеспечить структурную основу для коммуникации между рецепторами, а также между рецепторами и G-белками".
Тайны действия лекарств, нацеленных на GPCR
GPCR — это самая большая группа клеточных поверхностных рецепторов, участвующих в передаче сигнала. Они передают сигналы от огромного спектра стимулов: от фотонов (света) до одорантов, гормонов, факторов роста и нейротрансмиттеров, говорит доктор Хуан, чьи исследования давно сосредоточены на GPCR и G-белках, которые они активируют внутри клетки. G-белки усиливают и передают сигнал от GPCR для создания биохимического ответа.
Эта система сигналинга GPCR–G-белок играет критическую роль в различных физиологических процессах, таких как сердечно-сосудистые и неврологические функции, а также в заболеваниях человека, включая рак. Лекарства разрабатываются для связывания с GPCR и их активации, снижения или полного отключения их активности. Например, бета-1-адренорецептор на поверхности клеток сердца, который кристаллизовала команда доктора Хуана, является мишенью для бета-блокаторов, замедляющих сердцебиение.
Многие лекарства, нацеленные на GPCR, были обнаружены путём слепого скрининга больших библиотек малых молекул. Недавно кристаллические структуры GPCR, связанных с лигандами, помогли исследователям в разработке новых лекарств. Препараты, связывающиеся с тем же сайтом на GPCR, могут работать либо на активацию, либо на ингибирование передачи сигнала.
"Возможно, сравнить атомные структуры рецептора без лиганда в его исходном состоянии, когда он связан с активирующим лигандом и когда он связан с ингибирующим лигандом. Небольшие различия могут дать нам ключи к разработке агентов, вызывающих нужную нам реакцию", — говорит доктор Хуан.
Доктор Хуан сейчас работает над определением 3D-структуры бета-1-адренорецептора, связанного с его партнёрским G-белком. "Это также может предоставить новый шаблон для разработки новых и более эффективных препаратов для контроля сердечной функции", — говорит он.