GPS для белков: отслеживание движений клеточных рецепторов
Почти все важнейшие функции в организме человека — от вкуса и боли до реакции на стресс — регулируются молекулярными переключателями, называемыми G-белок-сопряжёнными рецепторами (GPCR). Исследователи из Базельского университета раскрыли фундаментальный механизм работы такого рецептора.
Используя метод, похожий на спутниковый GPS, они смогли отследить движения GPCR и наблюдать его в действии. Их выводы, недавно опубликованные в Science, дают ориентиры для разработки лекарств.
GPCR встроены в клеточную мембрану и передают сигналы извне внутрь клетки. Из-за их огромного разнообразия и ключевой роли в организме GPCR являются мишенью для многих лекарств, таких как обезболивающие, сердечные препараты и даже инъекции семаглутида для лечения диабета и ожирения. Около трети всех одобренных лекарств нацелены на GPCR.
Новый метод GPS-ядерного магнитного резонанса (NMR) раскрывает функцию рецептора
Несмотря на их важность, оставалось загадкой, как работают эти рецепторы. «Мы мало знали о том, как GPCR передают информацию от различных лигандов», — говорит доктор Фэнцзе Ву, стипендиат SNSF Ambizione в Biozentrum. «Мы разработали этот новый метод GPS NMR, который позволяет нам наблюдать, как движется рецептор».
Детальное понимание функции GPCR имеет решающее значение для разработки более эффективных лекарств с меньшими побочными эффектами.
В своём исследовании учёные сосредоточились на β1-адренорецепторе — GPCR, который играет ключевую роль в сердечно-сосудистой системе и является мишенью бета-блокаторов. Эти препараты используются для лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Используя технологию GPS NMR, исследователи точно определили положение около ста сайтов внутри этого рецептора — подобно тому, как GPS определяет местоположение автомобиля — и отслеживали их движения во время активации.
Динамический рецептор: больше, чем просто «включён» или «выключен»
Их результаты показывают, что рецептор не просто переключается между статичными состояниями «выключено» и «включено». Вместо этого он находится в динамическом конформационном равновесии между неактивным, преактивным и активным состояниями. Связывание агонистов, таких как препарат изопреналин, смещает рецептор больше в сторону активного состояния, в то время как бета-блокаторы в основном фиксируют его в неактивном состоянии.
«Наконец-то мы можем с уверенностью сказать, как рецептор переходит между своими функциональными состояниями», — объясняет Ву. «Мы даже смогли определить высококонсервативный центральный микропереключатель, который контролирует эти состояния».
Исследователи также обнаружили, что сигнальный выход рецептора можно точно настраивать с помощью очень небольших атомных модификаций. «Чтобы по-настоящему понять, как работают эти рецепторы, необходимо спуститься до атомного уровня и наблюдать за движениями в ответ на возмущения», — говорит Ву.
Ориентир для дизайна лекарств
Используя NMR, учёные преодолевают разрыв между статическими структурами GPCR и их функцией. Впервые они смогли детально отследить, как рецептор динамически движется во время активации.
«После 20 лет усилий мы наконец можем увидеть очень тонкие детали движений рецептора», — говорит профессор Штефан Гжесик.
Ву добавляет: «С этими наблюдениями мы теперь понимаем основной механизм того, как связывание лекарства регулирует рецептор. Эти знания могут дать ориентиры для разработки лекарств с желаемым выходным сигналом».