Большие данные в киназной омике меняют подход к разработке лекарств

Для успешного развития и распространения опухоли ей необходимо пройти несколько этапов, включая подавление апоптоза, стимуляцию репликации и ангиогенеза, независимость от факторов роста и изменения клеточной адгезии.

За каждым из этих процессов обычно стоит какая-либо протеинкиназа. Часто эти киназы становятся мишенью из-за мутаций, вызывающих их гиперактивацию или гипоактивацию, или других событий, таких как генные слияния. Ингибирование таких киназ стало основой противоопухолевой терапии.

Большие онлайн-базы данных стали важным инструментом в этой работе. В то время как митохондриальный протеом всё ещё пополняется, мир больших данных о киназах можно считать более зрелым.

С 2002 года каталогизируется около 518 протеинкиназ — это, по сути, человеческий кином. Также существует около 55 нефункциональных псевдокиназ. Особенности каждого члена кинома собраны в специализированных базах данных, фиксирующих мутации, ингибиторы, взаимодействия, структуры и другое. Последнее крупное дополнение — база данных KuNGFU (Kinase Gene Fusion Database), недавно опубликованная в журнале Nature Scientific Data.

KuNGFU содержит все экспериментально подтверждённые in-frame слияния генов киназ с сохранёнными активными каталитическими доменами, идентифицированные в раковых клеточных линиях. In-frame слияния сохраняют структуру кодонов, что обеспечивает трансляцию в правильные аминокислотные последовательности белков-химер. Эти особенности делают такие слияния уникальной мишенью для лекарств в онкологических моделях.

Подобные базы данных стали возможны благодаря развитию глубокого секвенирования и алгоритмов обнаружения слияний. KuNGFU — это открытый репозиторий с исходным кодом, который пользователи могут дополнять.

Другой полезный протеомный ресурс — Global Map of Kinase Degradability, недавно опубликованный в журнале Cell. Эта открытая база предоставляет химические лиды для более чем 200 киназ. Исследователи осознали, что лучший способ подавить работу вредоносной киназы — не всегда её ингибировать. Поскольку киназы имеют схожие каталитические домены и структуры, ингибиторы часто вызывают побочные эффекты. Более умный подход — целенаправленная деградация киназ с использованием собственной протеасомной системы клетки.

Это делается с помощью специальных низкомолекулярных деградеров, таких как PROTAC (proteolysis targeting chimera). Один конец молекулы (боеголовка) связывается со специфичной убиквитин-E3-лигазой, а другой — с нежелательным белком. Если связывание успешно приводит к деградации и функциональному эффекту, это перспективное соединение. Актуальную карту деградируемого кинома можно изучить в лаборатории Натаниэля Грея и Эрика Фишера в Институте рака Дана-Фарбер.

В биотехнологическом центре в Малверне, Пенсильвания, две компании обладают особым опытом в этой области: Life Sensors (лидер в изучении убиквитинирования и деградеров) и Reaction Biology (недавно приобрела немецкую ProQinase с её большой панелью активных рекомбинантных протеинкиназ и предлагает собственные веб-инструменты, включая Kinase Mapper).

Объединение омиксных ресурсов в единую интеллектуальную систему — дело будущего. Однако быстрое распространение открытых баз данных в корпоративной и академической биотехнологии — несомненно, яркое явление года.