От ингибирования к деградации: киназные препараты вызывают разрушение белков

Киназы — это молекулярные переключатели клетки. Они контролируют рост, деление, коммуникацию и выживание, присоединяя фосфатные группы к другим белкам. Когда эти переключатели застревают в положении "включено", они могут вызывать рак и другие заболевания.

Киназы стали одной из важнейших мишеней для лекарств в современной медицине: сегодня более 80 ингибиторов киназ одобрены FDA, и почти вдвое больше находятся в клинической разработке.

Эти препараты были разработаны для блокирования ферментативной активности. Но новое исследование, проведенное под руководством CeMM (Исследовательский центр молекулярной медицины Австрийской академии наук, Вена), Института искусственного интеллекта в биомедицине AITHYRA (Вена) и Института биомедицинских исследований (Барселона), вместе с партнерами из Европы, США и Китая, выявило неожиданный поворот: ингибиторы киназ также могут ускорять деградацию самих белков-мишеней.

Результаты, опубликованные в Nature, показывают, что индуцированная лекарством деградация — не редкая особенность, а распространенная и потенциально полезная черта фармакологии ингибиторов киназ.

Систематический взгляд на упущенное явление

Ранее появлялись намеки на то, что ингибиторы могут дестабилизировать свои мишени, но масштабы и механизмы были неясны. Чтобы это выяснить, исследователи систематически проанализировали 98 киназ с библиотекой из 1570 ингибиторов, отслеживая уровень белка с течением времени.

Результат был поразительным: 232 соединения снизили уровень по крайней мере одной киназы, причем было затронуто 66 различных киназ.

Некоторые случаи следовали известному пути так называемого "лишения шаперона", когда связывание ингибитора предотвращает защиту киназ стабилизирующим шапероном HSP90. Но многие другие — нет.

Вместо этого команда обнаружила общий механистический принцип: ингибиторы могут переводить киназы в измененные состояния через изменения в активности, локализации или сборке, которые по своей природе нестабильны и поэтому быстрее удаляются собственными протеолитическими системами клетки.

"Ингибитор-индуцированная деградация оказывается на удивление широко распространенной", — говорит Натали Скоулз, старший научный сотрудник CeMM и первый автор исследования.

"Наши данные показывают, что малые молекулы не просто блокируют активность киназы; они могут смещать белки в конформации, которые клетка распознает как нестабильные. Это означает, что ингибиторы могут работать вдвойне как деградеры, добавляя совершенно новый слой к тому, как работают эти препараты".

Три примера, один объединяющий принцип

Чтобы изучить эти механизмы, исследователи сосредоточились на трех киназах с очень разной судьбой: одна киназа (LYN) была устранена в течение нескольких минут после того, как ингибитор переключил ее естественный стабильностный переключатель; другая (BLK) разрушалась только после высвобождения с клеточной мембраны в цитозоль мембраносвязанным протеазным комплексом; а третья (RIPK2) удалялась после образования крупных белковых кластеров, которые клетка распознавала и удаляла с помощью своего рециклирующего механизма.

Вместе эти случаи иллюстрируют более широкое правило: ингибиторы могут "усиливать" эндогенные пути деградации, подталкивая киназы к нестабильным состояниям, которые удаляются системой контроля качества клетки.

"Это исследование демонстрирует, что деградация — не аномалия, а часть фармакологического спектра ингибиторов киназ", — говорит Георг Винтер, директор Института биомедицинского ИИ AITHYRA, адъюнкт-главный исследователь в CeMM и старший автор исследования.

"Понимание этого измерения может помочь нам разрабатывать более эффективные препараты, которые не просто заглушают киназы, а полностью удаляют их — и в некоторых случаях это может объяснять неожиданные эффекты существующих методов лечения".