Структура липидной киназы PI3K класса II открывает путь к новым антитромботическим препаратам
Фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) — семейство липидных киназ, играющих ключевую роль в делении, метаболизме и росте клеток.
В то время как киназа класса I PI3Kα хорошо изучена и является важной мишенью для противораковых препаратов, о киназе класса II известно мало. Исследователям из Института молекулярной фармакологии им. Лейбница (FMP) удалось раскрыть её структуру и функцию. Результаты открывают путь к созданию новых антитромботических препаратов. Более того, ингибирование PI3K класса II (PI3KC2α), вероятно, способно останавливать опухолевый ангиогенез. Исследование опубликовано в Nature Structural & Molecular Biology. Вторая работа в Science даёт ещё одно важное направление.
Липидные киназы — перспективные мишени для новых классов лекарств, в основном благодаря PI3Kα класса I, которая играет ключевую роль в канцерогенезе и метастазировании. Этот фермент гиперактивен в 30–40% всех опухолей, что приводит к неконтролируемому росту клеток.
О её «сестринском» ферменте, PI3Kα класса II, известно мало. Предполагается, что эта липидная киназа также связана с многочисленными биомедицинскими процессами, такими как агрегация тромбоцитов или образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез). Однако для понимания её дисфункции и создания таргетных препаратов необходимо точно знать её структуру и механизм работы.
Именно этого добились исследователи из FMP. Группа профессора Фолькера Хауке, используя комбинацию рентгеновской кристаллографии белков и криоэлектронной микроскопии (cryo-EM), впервые определила структуру PI3K класса II (PI3KC2α) и описала механизм активации фермента. Эти открытия прокладывают путь к принципиально новым терапевтическим подходам.
Ингибирование киназной активности может помочь многим пациентам
«Ингибирование киназной активности, как полагают, играет роль во многих биомедицинских приложениях, таких как рост опухолей и ангиогенез, — пояснил Фолькер Хауке. — Вероятно, оно также важно для ингибирования агрегации тромбоцитов».
Известно, например, что эта киназа необходима тромбоцитам для формирования тромба. Интересно, что функция киназы PI3KC2α зависит от кровотока, то есть от артериального давления. Если ингибировать киназу, агрегация тромбоцитов будет остановлена, особенно при повышении давления. Однако большинство современных антикоагулянтов, назначаемых для профилактики тромбоэмболий (инфаркт, инсульт), эффективны и при нормальном давлении, что может вызывать фатальные побочные эффекты, такие как кровоизлияние в мозг. Исследователи предполагают, что ингибиторы киназы PI3KC2α будут иметь значительно лучший фармакологический и биомедицинский профиль, чем существующие антиагреганты.
Первые эксперименты с потенциальными кандидатами в препараты уже показали, что ингибирование киназы в принципе возможно. Ключом к этому стало раскрытие структуры и механизма активации.
Созданы условия для разработки новых препаратов
Исследователи обнаружили структуру связывающего кармана киназы, который связывает липид и аденозинтрифосфат (ATP) — «клеточную валюту», — что позволяет переносить фосфатную группу на липид. Теперь учёные также знают, какую «молекулярную гимнастику» должна проделать киназа, чтобы активироваться в нужном месте клетки.
«Эта информация крайне важна для разработки специфического ингибитора, который блокирует только PI3KC2α, но не другие родственные ферменты», — заявил первый автор исследования Вэнь-Тинг Ло. Команда уже сотрудничает с другими учёными института в поиске специфических ингибиторов, которые занимают ATP-связывающий карман фермента, предотвращая ферментативную реакцию.
Киназа участвует в завершающем этапе деления клетки
Исследователи FMP также выяснили, что PI3KC2α участвует в завершающем этапе деления клетки — цитокинезе.
Точкой отсчёта для исследования, опубликованного в Science, стали пациенты с мутацией, лишённые этой киназы. Помимо дефектов различных органов, эти люди страдают от помутнения хрусталика (катаракта). Эксперименты на мышах и рыбках данио показали, как потеря функции фермента приводит к катаракте.
Во время деления клетки генетический материал дублируется и распределяется между двумя дочерними клетками. Мембранная абсциссия в итоге разделяет клетки. Однако при отсутствии киназы этот финальный «разрез» не происходит, так как отсутствует ключевой липид, который может производить только PI3KC2α. В результате клетки эпителия хрусталика страдают от нарушения цитокинеза, что объясняет развитие катаракты у пациентов.
Это открытие имеет и другие последствия: понимание того, что киназа — важнейший компонент цитокинеза (разделения дочерних клеток), может быть крайне важным для опухолей, которые зависят от непрерывного деления клеток. Следовательно, ингибиторы PI3KC2α потенциально открывают новые перспективы и в терапии рака.