Учёные создали уникальную библиотеку для разработки целевых противораковых препаратов

Учёные из Онкологического центра Фокс Чейз провели масштабное исследование, каталогизировав и перекрёстно проиндексировав действие 178 перспективных препаратов, способных блокировать активность 300 ферментов, включая ферменты, критически важные для развития рака и других заболеваний. Результаты представлены в виде бесплатной онлайн-библиотеки для научного сообщества, что стало новым инструментом для ускорения разработки целого класса целевых противораковых препаратов.

Ферменты, называемые киназами, катализируют множество жизненно важных биологических процессов. К сожалению, они также могут выступать драйверами многих форм рака. Поэтому исследуемые препараты — ингибиторы киназ — обладают потенциалом мощных противораковых агентов. Однако они также могут вмешиваться в нормальные процессы в организме, вызывая побочные эффекты. Новая библиотека позволит исследователям анализировать сложные взаимодействия этих ингибиторов с их мишенями, чтобы разрабатывать препараты, блокирующие специфические киназы, ответственные за болезнь, и стараясь избежать серьёзных побочных эффектов. Результаты этого первого в своём роде исследования появятся в ноябрьском выпуске журнала Nature Biotechnology.

"Эти результаты приблизили область к поиску по-настоящему специфичных ингибиторов процессов, движущих раком. Теперь у нас есть коллекция ингибиторов киназ, охарактеризованная и изученная лучше любой другой библиотеки. Следующий шаг — использовать эту информацию для выявления конкретных, эффективных методов лечения, которые останавливают рак, избегая воздействия на здоровые процессы", — говорит Джеффри Р. Питерсон, доктор философии, старший автор исследования.

Уже сейчас некоторые пациенты получают ингибиторы киназ для лечения, и разрабатывается ещё больше таких препаратов. Однако в организме более 500 различных киназ, выполняющих множество функций. Подавляющее большинство ингибиторов действуют более чем на одну киназу, а значит, могут влиять как на рак, так и на нормальные процессы, необходимые для здоровья и выживания. Неудивительно, что некоторые одобренные ингибиторы киназ вызывают серьёзные побочные эффекты, например, сердечно-сосудистые проблемы.

До недавнего времени у исследователей просто не было технологии, чтобы наблюдать, на какие именно киназы действует конкретный ингибитор. Однако недавно компания Reaction Biology Corporation разработала способ наблюдать весь спектр эффектов одного ингибитора киназ.

Впервые команда Питерсона каталогизировала активность 178 ингибиторов киназ против 300 киназ. Эксперимент был похож на наблюдение за тем, что происходит после выстрела дробью в стену из воздушных шаров. Раньше учёные могли сказать, лопнул ли один конкретный шар, а теперь они видят, были ли затронуты и другие шары. "Мы, по сути, освещаем стену с шарами, чтобы лучше видеть, какие из них лопнули".

Как и ожидалось, исследователи обнаружили, что ингибиторы киназ нацелены на множество киназ, даже на, казалось бы, не связанные между собой. Они разместили эту обширную библиотеку результатов на бесплатном веб-сайте, чтобы учёные, изучающие киназы и ингибиторы, могли больше узнать об их множественных взаимодействиях.

Тот факт, что ингибиторы киназ нацелены на множество мишеней, может быть даже полезным. Изначально учёные надеялись найти ингибитор, нацеленный на одну специфическую киназу, вовлечённую в рак. Теперь стало ясно, что рак редко является результатом действия одной киназы. Скорее, несколько киназ совместно вызывают болезнь — поэтому, чтобы остановить этот процесс, возможно, нужно воздействовать на все эти киназы вместе. "Возможно, невозможно разработать успешный препарат против одной киназы". Действительно, некоторые эффективные при раке ингибиторы киназ — Сутент (сунитиниб) и Спрайсел (дазатиниб) — известны тем, что воздействуют на множество киназ.

Данные уже позволили выявить ингибиторы, действующие на определённые киназы, которые, как полагают исследователи, вовлечены в рак, но для которых не было известного ингибитора. Это предполагает, что в будущем исследователи смогут модифицировать такие терапии, чтобы они нацеливались только на эти специфические киназы и другие, связанные с раком, избегая киназ, не связанных с болезнью. Кроме того, команда Питерсона наблюдала спектр различных киназ, на которые влияют уже используемые противораковые препараты, в надежде, что исследователи смогут уменьшить побочные эффекты, модифицируя препараты для избегания воздействия на эти "здоровые" киназы.