Работа всей жизни исследователя проливает свет на нейродегенеративные заболевания, вызванные ошибками в клеточном производстве белков

Одна из величайших биологических загадок человеческого тела — как сотни сложных, оригами-подобных белков, многие из которых критически важны для нормальной работы организма, приобретают свою окончательную, правильную форму.

Детальное описание этого процесса, который включает специальный код, записанный углеводами на самих белках и известный как "глико-код", было делом всей жизни Дэниела Хеберта, профессора биохимии и молекулярной биологии в Университете Массачусетса в Амхерсте. Перед своей безвременной кончиной прошлой зимой Хеберт вместе с соавторами из UMass Amherst составил magnum opus всего, что нам сейчас известно о глико-коде.

Работа была недавно опубликована в Nature Reviews Molecular Cell Biology.

Ученые когда-то считали, что единственным кодом, управляющим жизнью, является ДНК. Однако в последние десятилетия стало ясно, что работают и другие коды, особенно при построении сложно свернутых секретируемых белков, которые создаются в белковой фабрике клетки — эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), мембранном компартменте, где начинается сворачивание.

Приблизительно 7000 различных белков — одна треть всех белков, закодированных в геноме человека — созревают в ЭР. Эти секретируемые белки, известные как "секретом", отвечают за всё — от ферментов нашего тела до его иммунной и пищеварительной систем — и должны быть сформированы правильно для нормального функционирования организма.

Специальные молекулы, называемые "шаперонами", помогают белкам свернуться в их окончательную функциональную форму. Они также помогают идентифицировать неправильно свернутые белки, давая им второй шанс свернуться правильно, или, если они безнадежно дефектны, помечая их на уничтожение до того, как они нанесут ущерб.

Однако система шаперонов, являющаяся частью отдела контроля качества клетки, иногда дает сбой, и последствия могут быть катастрофическими для здоровья. Существуют сотни заболеваний — от эмфиземы и муковисцидоза до болезни Альцгеймера, — которые могут быть результатом ошибок в клеточном производстве белков.

Так как же шапероны понимают, как помочь свернуть белок правильно или идентифицировать неправильно свернутый?

"ЭР — невероятно загроможденная и хаотичная среда", — говорит Кевин Гей, последний аспирант Хеберта и первый автор новой статьи. — "Дэн посвятил свою жизнь изучению того, как шапероны, связанные с углеводами, направляют процесс сворачивания белков и направляют белки к их конечным местоположениям".

Оказывается, шапероны полагаются на молекулы сахаров, называемые N-гликанами, которые присоединены определенным образом к определенным местам на белке.

"Это почти как если бы N-гликаны были почтовым индексом, использующим глико-код в качестве домашнего адреса для доставки посылки", — говорит Гей, который в предыдущей работе с Хебертом показал, как фермент UGGT использует N-гликаны для "маркировки" неправильно свернутых белков, чтобы шапероны могли либо попытаться исправить ошибку, либо пометить белок на уничтожение.

Данная статья представляет собой всесторонний обзор, в котором изложен механизм, ответственный за маркировку белков N-гликанами, роль лектинов (специфических шаперонов, способных читать глико-код) в перемещении белков к их конечному местоположению, и способ, которым правильно свернутые белки наконец покидают ЭР клетки для достижения конечного пункта назначения.

"Мир шаперонов был очень сфокусирован на самих белках как носителях информации", — говорит Гей. — "Эта статья представляет собой смену парадигмы, показывая во всех деталях, как шапероны связываются с N-гликанами, как эти N-гликаны присоединяются и как белок со своим N-гликаном перемещается через ЭР".

"Поскольку размещение N-гликана теперь оказывается решающим для созревания конкретного белка, продолжение работы Хеберта по максимально полному пониманию всей системы шаперонов имеет решающее значение, если мы хотим лечить заболевания, которые могут возникнуть из-за неправильно свернутых белков", — говорит Лайла Гираш, выдающийся профессор биохимии, молекулярной биологии и химии в UMass Amherst и давняя коллега Хеберта.