Как клетки проверяют качество белков: открытие нового механизма

Белки выполняют жизненно важные функции: транспортируют вещества, борются с патогенами и работают как катализаторы. Для этого они должны иметь правильную трёхмерную структуру. В этом им помогают и за процессом следят молекулярные «помощники по сворачиванию» — шапероны. Исследователи с участием Технического университета Мюнхена (TUM) выяснили, как шапероны распознают особенно опасные ошибки в структуре белка. Результаты опубликованы в журнале Molecular Cell.

Шапероны — это своего рода «техосмотр» для клетки. Они проверяют другие белки на дефекты, прежде чем те покинут клетку. Неправильно свёрнутый белок может привести к серьёзным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, муковисцидоз или диабет.

Профессор клеточной биохимии белков TUM Маттиас Файге в составе группы под руководством Линды Хендершот из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд (Мемфис, США) изучал, как шапероны выявляют структурные дефекты. Учёные сосредоточились на белках, которые производятся в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) — части клетки, где формируется и проходит контроль качества треть всех человеческих белков.

Почему опасны дефектные белки

В процессе производства белков могут возникать ошибки. Обычно белок формирует гидрофобное (водоотталкивающее) ядро, вокруг которого структурируется остальная молекула. Если в процессе сворачивания происходит сбой, эти гидрофобные участки могут оказаться на поверхности белка, что приводит к слипанию (агрегации) белков и представляет опасность для клетки и организма.

Новый метод наблюдения в живой клетке

До сих пор было известно, что шапероны могут распознавать общие гидрофобные аминокислотные последовательности на поверхности белков. Однако не все белки с такими последовательностями дефектны. Как клетка решает, какой белок настолько опасен, что его нужно уничтожить, оставалось загадкой.

Исследователи разработали новый метод: они вставляли точно определённые аминокислотные последовательности в «шаттл», который доставлял их внутрь ЭР живой клетки. Это позволило в биологически релевантных условиях наблюдать, какие последовательности распознают различные шапероны.

Открытие двух классов шаперонов

Оказалось, что в эндоплазматическом ретикулуме существует не один, а два класса шаперонов, каждый из которых распознаёт разные типы гидрофобных аминокислотных последовательностей. Последовательности, которые идентифицирует второй класс шаперонов (описанный в этой работе впервые), образуют в клетке особенно опасные агрегаты. После распознавания белки, содержащие такие последовательности, могут быть быстро уничтожены.

«Это важный элемент в пазле понимания того, как работает молекулярный контроль качества», — говорит Маттиас Файге. Дальнейшие исследования покажут, как шапероны структурно распознают свои целевые последовательности.

Это открытие также важно для биотехнологического производства белков, например, антител. Чтобы предотвратить слишком быстрое разрушение терапевтических белков в организме, теперь можно следить, чтобы опасные последовательности не оказывались на их поверхности.