Ученые увидели «белковое оригами», чтобы понять и предотвратить болезни

Ученые с помощью современных методов визуализации впервые наблюдали процесс укладки (фолдинга) белковых молекул. Это открытие может помочь в понимании и лечении таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС) и рак.

Исследование, опубликованное в журнале Cell, подтверждает существование процесса, механизм которого ранее не удавалось наблюдать напрямую.

Как белки обретают форму

Белки синтезируются в клетке как линейные цепочки аминокислот, но функциональными становятся только после сворачивания в сложную трехмерную структуру — подобно оригами. В переполненной клетке этому процессу мешают другие белки. На помощь приходят специальные «машины» — молекулярные шапероны.

«Молекулярные шапероны похожи на маленькие машины, у которых есть рычаги, шестеренки и источники энергии. Они проходят циклы и просто жужжат внутри клетки, запуская реакцию фолдинга белка каждые несколько секунд», — объясняет доктор Хейс Рай.

Правильная трехмерная форма белка критически важна для всех химических реакций в клетке. Если белок сворачивается неправильно или не сворачивается вовсе, он превращается в агрегат (белковый осадок), что приводит к гибели клетки.

За последние 20 лет ученые убедительно связали процесс агрегации белков с развитием ряда болезней: Альцгеймера, БАС, Хантингтона, диабета и рака. Одна из главных задач шаперонов — предотвращать эти ошибки укладки.

В фокусе исследования: шаперон HSP60

Команда сосредоточилась на ключевом шапероне HSP60 (белок теплового шока). Этот шаперон помещает развернутый белок внутрь своеобразной «коробки» для правильного фолдинга. Однако как именно это происходит, долгое время оставалось загадкой.

Метод прорыва: крио-электронная микроскопия

Используя крио-электронную микроскопию, ученые сделали сотни тысяч изображений процесса с высоким разрешением. С помощью сложных алгоритмов они реконструировали трехмерную модель из двумерных снимков.

Что увидели впервые

Исследователи наблюдали, как HSP60:

1. Распознает и связывает развернутый белок.
2. С помощью ко-шаперона «закрывает крышку» коробки.
3. Части молекулы-шаперона смещаются, «очищая» внутреннюю полость, но сам белок-«подарок» остается внутри.
4. Внутри полости видны структуры, похожие на щупальца маленького осьминога, которые поднимаются и удерживают белок-субстрат, инициируя его укладку.

«Первое, что мы увидели, — это большое количество развернутого белка внутри этой полости. <...> Мы получили glimpse (проблеск) белка в процессе фолдинга», — отметил Рай.

Значение открытия

Понимание механизма работы этих молекулярных машин открывает перспективу научиться усиливать или подавлять их активность по необходимости, что потенциально может помочь в лечении болезней, связанных с нарушением фолдинга белков.

Соавторы исследования: Донг-Хуа Чен и Ва Чиу (Медицинский колледж Бейлора), Дэмиан Мадан и Зон Лин (Принстонский университет), Джереми Уивер (Техасский A&M), Гуннар Шрёдер (Институт сложных систем, Германия).