Расшифрован клеточный код сворачивания белков, открывающий новые терапевтические возможности

Сотни заболеваний человека вызваны ошибками в производстве белков клеткой, а не внешними патогенами. Исследователи из Университета Массачусетса в Амхерсте, используя передовые методы, включая инновационную гликопротеомику, расшифровали углеводный код, управляющий правильным формированием сложных трехмерных структур белков.

Исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell, фокусируется на семействе белков сериновых протеазных ингибиторов (serpins), нарушения в которых связаны с рядом болезней. Это первая работа, изучающая, как расположение и состав присоединенных углеводов (гликанов) обеспечивают правильное сворачивание серпинов.

Такие серьезные заболевания, как эмфизема, муковисцидоз и болезнь Альцгеймера, могут возникать при сбоях в клеточном контроле сворачивания белков. Идентификация глико-кода, ответственного за точное сворачивание и контроль качества, открывает перспективные пути для разработки лекарств.

Помимо ДНК, в клетке существуют другие коды, особенно важные для построения сложных секретируемых белков в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) — "фабрике" по производству белков. Около 7000 различных белков (треть всех белков человека) созревают в ЭР. Эти белки ("секретом") отвечают за работу ферментов, иммунной и пищеварительной систем.

В сворачивании участвуют специальные молекулы-шапероны. Они помогают белку принять окончательную форму, идентифицируют неправильно свернутые белки, помогая им перестроиться или отправляя на уничтожение. Однако эта система контроля качества иногда дает сбой, что катастрофически сказывается на здоровье.

Новое исследование отвечает на давний вопрос: как шапероны определяют, что каждый из 7000 уникальных белков свернут правильно? Ответ связан с ферментом-привратником ЭР UGGT и набором углеводных меток — N-гликанов, которые присоединяются к определенным участкам аминокислотной последовательности белка.

Ведущий автор Кевин Гэй и его коллеги сфокусировались на двух белках млекопитающих: альфа-1-антитрипсине и антитромбине. Используя CRISPR-отредактированные клетки, они модифицировали сеть шаперонов ЭР, чтобы определить, как наличие и расположение N-гликанов влияет на сворачивание белка.

С помощью методов гликопротеомики и масс-спектрометрии ученые обнаружили, что фермент UGGT "метит" неправильно свернутые белки сахарами, размещенными в специфических позициях. Это своего рода код, который шапероны могут "прочитать", чтобы определить, где именно процесс сворачивания пошел не так, и как это исправить.

"Это первый раз, когда мы смогли увидеть, куда именно UGGT помещает сахара на белках, произведенных в человеческих клетках, для контроля качества", — говорит Кевин Гэй.

Работа создает платформу для понимания того, как сахарные метки направляют белки на дальнейшие этапы контроля качества и показывает, что UGGT является перспективной мишенью для исследований целевой лекарственной терапии.

"Самое захватывающее в этом исследовании — это открытие, что гликаны действуют как код для сворачивания белков в ЭР. Открытие роли UGGT открывает дверь для будущего прогресса в понимании и, в конечном итоге, лечении сотен заболеваний, возникающих из-за неправильно свернутых белков", — отмечает соавтор Лила Гираш.