Возвращение «плохих» белков в правильную форму

Исследование под руководством UT Southwestern выявило механизм, контролирующий активность белков-шаперонов, которые направляют сворачивание других белков в правильные формы. Результаты, опубликованные в Nature Communications, могут пролить свет на сотни дегенеративных и нейродегенеративных заболеваний, вызванных неправильным сворачиванием белков, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, и потенциально привести к новым методам лечения.

Каждый белок в организме изначально синтезируется в виде линейной цепи аминокислот. Но чтобы выполнять свои функции в клетках, этим цепям необходимо свернуться в точные трёхмерные формы. Шапероны помогают белкам в этом, защищая их уязвимые участки и направляя процесс сворачивания.

В каждой клетке есть множество шаперонов, действующих на определённые типы белков. Однако активность шаперонов регулируется. Исследователи изучили семейство шаперонов Hsp40, которые работают в комбинации с шаперонами Hsp70. Эти ко-шапероны участвуют в правильном сворачивании многих белков, включая тау-белок, играющий ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера при его неправильном сворачивании.

Hsp40 связываются с Hsp70 через специфичный участок, называемый J-доменом. Однако механизм «выключения» этого связывания, когда оно не нужно, оставался неясным.

В качестве модели учёные использовали конкретный Hsp40 — DnaJB8. Оказалось, что эти шапероны внутри клеток имеют тенденцию к агрегации. С помощью компьютерного моделирования и биохимических экспериментов было обнаружено, что два отдельных участка этого шаперона — J-домен и C-концевой домен — притягиваются друг к другу за счёт электростатических взаимодействий. Это взаимодействие происходит как между молекулами, так и внутри одной молекулы.

Эти находки были подтверждены на реальных белках DnaJB8 с помощью метода твердотельной ЯМР-спектроскопии.

Исследователи предположили, что взаимодействие между J-доменом и C-концевым доменом может препятствовать связыванию DnaJB8 с его ко-шапероном Hsp70. Эксперименты подтвердили это: C-концевой домен DnaJB8 конкурировал с Hsp70 (HspA1A) за связывание с J-доменом, блокируя их совместную работу по направленному сворачиванию белков.

По мнению авторов, при заболеваниях, связанных с неправильным сворачиванием белков, в этом или других регуляторных механизмах контроля активности шаперонов может происходить сбой. Поиск способов управления этой активностью с помощью фармацевтических средств может открыть новый путь для лечения таких заболеваний, воздействуя на саму причину.

«Мы можем использовать этот механизм, чтобы напрямую нацеливаться на эти шапероны, активируя их по желанию. Наши результаты могут повлиять на сотни заболеваний, где белки становятся «плохими игроками» из-за неправильного сворачивания», — отмечает руководитель исследования Лукаш Йоахимиак.