Первый иммуностимулирующий длинный некодирующий РНК, участвующий в реакции организма на рак

Длинная некодирующая РНК (lncRNA), функция которой ранее была неизвестна, играет важную роль в усилении иммунного ответа организма против рака и открывает перспективы для повышения эффективности противораковой иммунотерапии.

Таковы результаты нового исследования, опубликованного в Nature Cell Biology учеными из Онкологического центра Рогеля Мичиганского университета.

Группа назвала идентифицированную РНК LIMIT (long noncoding RNA inducing major histocompatibility complex class I and immunogenicity of tumor).

"LIMIT легко запомнить, но на самом деле он делает обратное. Он стимулирует иммунные функции против рака", — говорит старший автор исследования Вейпинг Зоу.

Лишь небольшая часть генома человека кодирует белки. Остальное включает более 30 000 длинных некодирующих РНК, функции большинства из которых неизвестны.

Хотя известно, что lncRNA играют важную роль в раке, очень мало известно об их роли в контексте иммунного ответа на рак.

"LncRNA в основном изучались в раковых моделях без функционирующей иммунной системы, что оставляет большой пробел в наших знаниях", — добавляет первый автор исследования Гаопенг Ли. "Мы хотели лучше понять, какую роль играют lncRNA".

Иммунотерапия, как правило, наиболее эффективна у пациентов, чьи опухоли более восприимчивы к инфильтрации Т-клетками иммунной системы. Сравнивая раковые опухоли с низким и высоким уровнем инфильтрации Т-клеток, исследователи обнаружили LIMIT по его связи с положительными маркерами иммунного ответа.

Эксперименты на клетках человеческих опухолей и мышей показали, что LIMIT регулируется интерфероном-гамма — цитокином, играющим центральную роль в способности организма запускать иммунный ответ.

Последующие эксперименты на мышах показали, что LIMIT является жизненно важным компонентом для инфильтрации Т-клеток в опухоли.

"Если убрать эту lncRNA, мыши гораздо хуже способны бороться с раком. Т-клетки не попадают в опухоль и не функционируют нормально", — объясняет Зоу.

Исследование установило, что LIMIT активирует семейство генов GBPs (guanylate binding proteins), что приводит к активации других важных иммунных игроков: фактора теплового шока-1 (HSF1) и главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I).

Использование техник CRISPR для активации LIMIT усиливало контрольную терапию против опухолей в моделях мышей, в то время как подавление LIMIT делало иммунотерапию менее эффективной.

"Очень часто в человеческих опухолях наблюдается потеря MHC-I и сигналинга интерферона-гамма, что помогает раку ускользать от иммунной системы", — говорит Зоу. "Наше исследование предлагает несколько новых потенциальных терапевтических подходов для преодоления этого. Они включают использование CRISPR для активации LIMIT и улучшения экспрессии MHC-I, а также нацеливание на некоторые нижестоящие элементы этой сигнальной оси, такие как GBPs".