Длинные некодирующие РНК раскрывают неожиданный способ регуляции экспрессии генов

Длинные некодирующие РНК (lncRNA) — это молекулы РНК, которые не несут инструкций для создания белков, а влияют на экспрессию других генов. В организме человека их десятки тысяч, и многие активны в специфичных тканях или при заболеваниях, таких как рак. Однако понять их точную функцию было сложно.

Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора, Гентского университета (Бельгия), Университета Цинхуа (Китай) и других институтов под руководством докторов Хуа-Шенг Чиу и Сонал Сомванши обнаружили, что lncRNA регулируют экспрессию генов скоординированным образом, который ранее не наблюдался. Их исследование стало главной статьей в текущем выпуске журнала Cell Genomics.

Новый вычислительный инструмент BigHorn

Команда разработала мощный вычислительный инструмент BigHorn, который с помощью машинного обучения предсказывает, где lncRNA связываются с ДНК и какие гены они регулируют. В отличие от старых методов, BigHorn ищет более гибкие «эластичные» паттерны в ДНК, что лучше отражает поведение lncRNA в живых клетках.

«Мы протестировали BigHorn на данных более чем 27 000 образцов, включая многие типы рака. Он значительно превзошел предыдущие инструменты в предсказании взаимодействий lncRNA–ДНК», — сказал Хуа-Шенг Чиу.

Интересно, что BigHorn точно идентифицировал случаи, когда одна lncRNA регулирует ген как на транскрипционном, так и на пост-транскрипционном уровнях — новое явление, которое исследователи назвали скоординированной регуляцией.

«Эти lncRNA могут действовать как молекулярные шапероны, контролируя стабильность и трансляцию мРНК, в транскрипции которых они помогали, что приводит к тесно связанным профилям экспрессии», — пояснил Чиу.

Пример: lncRNA ZFAS1 и ген DICER1

В качестве примера команда изучила lncRNA ZFAS1, уровень которой часто повышен в раковых клетках. BigHorn предсказал, что она регулирует многие важные гены.

Ключевой мишенью ZFAS1 оказался DICER1 — ген, играющий центральную роль в производстве микроРНК, которые помогают тонко настраивать экспрессию генов.

«Мы обнаружили, что ZFAS1 не только помогает включить ген DICER1, но и защищает его мРНК от деградации. Это двойное действие делает уровень DICER1 строго зависимым от экспрессии ZFAS1, которая действует как регулятор, влияя, в свою очередь, на всю сеть микроРНК в клетке», — объяснил ведущий автор-корреспондент доктор Павел Сумазин.

Значение для онкологии и доступность инструмента

«В каждом типе раковых клеток сотни lncRNA, по-видимому, контролируют сотни генов таким двойным способом, создавая тесно связанные паттерны экспрессии, особенно важные при таких заболеваниях, как рак», — добавил Сумазин.

Инструмент BigHorn находится в открытом доступе. Авторы надеются, что он поможет ученым раскрыть новые роли lncRNA в процессах от развития и старения до онкологических заболеваний.