Исследование показывает, что РНК может быть мишенью для низкомолекулярных лекарств, открывая новые возможности для лечения болезней
Исследование, опубликованное в журнале Nature, предоставляет убедительные доказательства того, что РНК (рибонуклеиновая кислота) может быть перспективной мишенью для разработки лекарств. Работа, проведённая учёными из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), указывает на возможность таргетинга нового класса биологических факторов, насчитывающего тысячи элементов, что знаменует новую эру в фармацевтике.
Почти все существующие лекарства нацелены на один из примерно 700 болезнетворных белков из ~20 000 человеческих белков, идентифицированных проектом "Геном человека". Однако в последние годы растёт интерес к расширению списка "таргетируемых" мишеней за счёт включения РНК. В клетках ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) несёт генетический код для построения белков. Сегмент ДНК копируется (транскрибируется) в "кодирующую" РНК, которая затем транслируется в белок. Однако подавляющее большинство РНК в геноме человека (98%) является "некодирующей".
"Эти некодирующие РНК играют очень важные роли в геноме, и мы теперь понимаем, что мутации в этом некодирующем пространстве могут приводить к болезни", — говорит старший автор статьи в Nature Джинни Ли, доктор медицины и философии. — "И таких РНК-генов может быть гораздо больше, чем белковых. Если бы мы могли нацеливаться на эти РНК, мы бы невероятно расширили вселенную, в которой можем искать лекарства для лечения пациентов".
Однако фармацевтическая индустрия исторически не решалась рассматривать РНК как мишень для лекарств. Белки, как правило, имеют стабильные формы (конформации), что делает их оптимальными мишенями: лекарства связываются с белками, как ключ с замком. В отличие от них, РНК, как объясняет Ли, часто очень гибкая ("болтающаяся") и способна принимать множество конформаций. "Если замок постоянно меняет форму, ваш ключ не сработает", — говорит Ли. Нестабильная природа некодирующей РНК отпугивала компании от инвестиций в разработку лекарств, нацеленных на неё. Однако известно, что некоторые области РНК сохраняют стабильные конформации, но их поиск был сложной задачей.
Лаборатория Ли в MGH изучает РНК и её роль в процессе инактивации X-хромосомы (XCI), который отключает одну копию X-хромосомы у самок млекопитающих и необходим для нормального развития. В исследовании под руководством постдока Родриго Агилара группа Ли сотрудничала с коллегами из Merck Research Laboratories, чтобы выяснить, может ли РНК быть жизнеспособной мишенью для лекарств. Фокусом исследования была форма некодирующей РНК под названием Xist, которая "заглушает" гены на X-хромосоме. Поиск способа вмешаться в этот процесс и реактивировать "спящую" X-хромосому мог бы помочь в разработке методов лечения генетических нарушений, вызванных мутациями на X-хромосоме (X-сцепленные заболевания), таких как синдром Ретта и синдром ломкой X-хромосомы.
Вместе с учёными Merck Керри Спенсер и Эллиотом Никбаргом команда MGH просканировала Xist против библиотеки из 50 000 низкомолекулярных соединений и обнаружила несколько веществ, связывающихся с областью Repeat A (RepA) на Xist. Одно соединение, названное командой X1, обладало особенно интересными свойствами: оно препятствовало связыванию ключевых белков PRC2 и SPEN с RepA, что необходимо для "заглушения" X-хромосомы Xist. "В результате инактивация X-хромосомы не может произойти", — говорит Ли.
Чтобы понять причину, команда сотрудничала со структурными биологами под руководством Трушара Пателя из Университета Летбриджа (Канада). Обычно RepA Xist может принимать 16 различных конформаций, но X1 заставлял её принимать более однородную форму. Это структурное изменение предотвращало связывание RepA с PRC2 и SPEN.
Подход, использованный в этом исследовании, может быть применён для идентификации других РНК-таргетирующих препаратов. "Это действительно открывает огромную вселенную для разработки новых лекарств", — говорит Ли. — "Теперь у нас есть не просто 700 белков для таргетинга малыми молекулами. В будущем у нас могут быть десятки и, возможно, сотни тысяч РНК, на которые можно нацеливаться для лечения болезней".