Использование ИИ для революции в открытии антибиотиков

Робот в лаборатории в Филадельфии синтезирует молекулы, которые неделей ранее существовали лишь в виде строк кода. Некоторые из них ведут свою родословную от шерстистых мамонтов и неандертальцев — через их биологические «чертежи» (геномы и протеомы). Другие были созданы с нуля алгоритмами. Все они тестируются против бактерий, которые всё чаще не поддаются нашим лучшим лекарствам.

Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) уже убивает огромное число людей ежегодно и угрожает ещё большему числу в ближайшие десятилетия. Однако мир не открывал новый класс антибиотиков десятилетиями, а конвейер кандидатов в лекарства остаётся скудным.

Вот почему всё больше учёных обращаются к искусственному интеллекту (ИИ), чтобы сжать долгий, чреватый неудачами поиск антибиотиков во что-то более быстрое, дешёвое и масштабное, используя цифровые инструменты для обнаружения или создания новых кандидатов.

«Если думать о всей биологии как об источнике информации, как о наборе кода, можно создать алгоритмы для сортировки этого кода и выявления того, что может выглядеть как антибиотик», — говорит Сесар де ла Фуэнте, профессор Пенсильванского университета.

Но хотя ИИ может стать «игроизменяющей» технологией для открытия антибиотиков, он не переписывает правила полностью. Превращение кандидата в жизнеспособное лекарство зависит не только от компьютеров, но и от мобилизации ресурсов для трансформации претендентов в клинические инструменты.

Открывать новые антибиотики сложно

За последние 40 лет произошло многое, но открытие нового класса антибиотиков — нет. Это плохо, учитывая, что от УПП, по прогнозам, умрёт 39 миллионов человек за следующие 25 лет (сейчас от неё умирает примерно 1 человек каждые 20 секунд).

Антибиотики находятся на доклинической и клинической стадиях разработки. Однако, по данным Всемирной организации здравоохранения (WHO), в конвейере недостаточно инновационных соединений для решения нарастающей угрозы УПП.

Нехватка открытий связана не с отсутствием усилий. Большинство существующих антибиотиков были обнаружены путём поиска в природе соединений, убивающих микробы, но не вредящих людям. Этот традиционный подход работал — пока не перестал.

«Это очень физический процесс, где учёные буквально ходят по природе, копаются в образцах почвы и воды и пытаются очистить активные соединения, которые могут там содержаться, — говорит де ла Фуэнте. — Но, как можно представить, это кропотливый и непредсказуемый процесс».

Осложняет дело то, что антибиотики не могут просто уничтожать бактерии; необходимо также учитывать организм-хозяина. Эффективные антибиотики должны быть растворимыми, достигать нужного анатомического участка в нужной концентрации и при этом не убивать хозяина, отмечает Джонатан Стоукс, профессор биохимии и биомедицинских наук Университета Макмастера.

«Поскольку открытие лекарств для любого терапевтического применения — это задача оптимизации множества свойств, это требует, чтобы мы рассмотрели тонну молекул».

Высокопроизводительный скрининг, при котором сотни тысяч соединений экспериментально тестируются против бактерий, помог упростить поиск. Однако он также дорог, отнимает много времени и часто смещён в сторону соединений, которые не могут преодолеть внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий (одних из самых сложных для борьбы организмов с УПП).

Сталкиваясь с этими барьерами, исследователи всё чаще обращаются к тому, что, в отличие от мирового репертуара антибиотиков, быстро развивалось: к ИИ.

ИИ ускоряет открытие антибиотиков

Когда мы говорим об ИИ, мы обычно имеем в виду машинное обучение (ML) — подмножество ИИ, в котором алгоритмы учатся на тренировочных данных, чтобы делать прогнозы о новых данных; чем качественнее данные на входе, тем лучше прогнозы на выходе.

ML-модели могут быстро выявлять закономерности и сводить бесчисленные возможности к меньшему числу для принятия решений. Такая технология резко ускорила открытие новых кандидатов в антибиотики.

Например, учёные могут «скормить» ML-модели химические структуры тысяч соединений, экспериментально показавших активность или неактивность против целевой бактерии. Когда модели представляют миллиарды новых химических структур, она отсеивает потенциальные «попадания» на основе того, что узнала о различиях между активными и неактивными соединениями.

«ML-модели — это генераторы предложений, — говорит Стоукс. — Я, как учёный, могу затем взять эти предложения, выбрать лучшие и перейти в лабораторию для проведения реального эксперимента».

Данные, лежащие в основе этих предложений, обширны, разнообразны и в значительной степени не исследованы. Эффективность и скорость ML означают, что учёные теперь могут искать новые антибиотики там, где никогда не искали, — включая далёкое прошлое.

Добыча (древней) биологии для новых антибиотиков

Биология давно была основным источником новых антибиотиков (например, почвенные микробы). Однако в эту эпоху вычислительной мощности поиск кандидатов в лекарства меньше связан с копанием в грязи и больше — с копанием в данных.

Лаборатория де ла Фуэнте, ставшая центром зарождающейся области открытия антибиотиков с приоритетом ИИ, возглавила подход использования ML для прочёсывания данных геномного и протеомного секвенирования, охватывающих Древо Жизни, и извлечения фрагментов, кодирующих продукты с противомикробным потенциалом.

Основной интерес лаборатории — идентификация антимикробных пептидов (коротких аминокислотных последовательностей с большим разнообразием и привлекательными антибиотическими свойствами) из «чертежей» как живых (например, людей), так и вымерших организмов.

Яркий пример: его команда создала модель, которая, проанализировав протеомы наших ближайших вымерших родственников — неандертальцев и денисовцев, — обнаружила пептиды с прогнозируемой антимикробной активностью. При синтезе в лаборатории пептиды эффективно убивали патоген Acinetobacter baumannii in vitro и in vivo.

С помощью другой модели они проанализировали протеомы шерстистого мамонта, прямобивневого слона, гигантского ленивца, древней морской коровы и других древних животных. Несколько пептидов продемонстрировали противовоспалительную активность у мышей с кожными абсцессами или инфекциями бедра.

Примечательно, что пептиды (с такими названиями, как mammothisin-1 и elephasin-2) в целом были так же эффективны, как полимиксин B (существующий пептидный антибиотик), и убивали бактерии, деполяризуя их цитоплазматическую мембрану.

Де ла Фуэнте отмечает, что этот процесс так называемого молекулярного возрождения вымерших видов может дать важные сведения о биологии и эволюции (например, как изменения в последовательности влияют на молекулярную функцию со временем?). В то же время он открывает молекулы, которые могли приносить пользу давно умершим организмам и также могут помочь нам решить сегодняшние проблемы, включая УПП.

«Эволюция кодирует огромный биологический интеллект, — говорит он. — Мы видим молекулы как документы этой истории — молекулярные окаменелости, которые мы можем читать, чтобы извлекать полезные сведения и, потенциально, молекулы, которые могут помочь человечеству».

Генерация новых антибиотиков с помощью ИИ

Но что, если самые многообещающие антибиотики — это молекулы, которые не существуют и никогда не существовали? Число теоретически возможных химических соединений примерно в 100 раз превышает число всех песчинок на Земле.

«Это настолько огромное число, что оно абсурдно», — говорит Стоукс.

Некоторые соединения могут быть скрыты в биологическом коде; другие представлены в онлайн-репозиториях, содержащих миллионы химических структур, которые ИИ может просеивать в поисках кандидатов. Однако, учитывая огромное число химических возможностей, такие репозитории ограничены.

Решение: создавать новые соединения с нуля. Используя генеративное моделирование, учёные обучают ML-модели на молекулах, известных как активные или неактивные антибиотики.

«Но вместо того чтобы показывать картинки новых молекул из интернета, вы говорите: "Эй, модель, нарисуй мне совершенно новую картинку молекулы, которая, по твоему мнению, будет активной"», — объясняет Стоукс, подчёркивая, что это радикально расширяет пространство поиска новых химических веществ.

Генеративные модели также могут объединять биологию и химию. Группа де ла Фуэнте недавно описала систему, которая принимает последовательность генома патогена — или даже краткий фенотипический набросок — и предлагает «новые для природы» молекулы для его нейтрализации. Эта стратегия может быть использована против новых угроз.

Команда также создала инструменты генеративного ИИ для систематической настройки и усиления антибактериальной эффективности кандидатных соединений.

Сложность генеративного ИИ в том, что он склонен изобретать соединения, которые кажутся отличными в цифровом мире, но практически невозможны для синтеза в реальном. А если соединение нельзя создать, его нельзя использовать. Это препятствие, которое Стоукс и его коллеги стремились преодолеть.

Они построили генеративную ML-модель, которая черпает из библиотек «строительных блоков» многоатомных молекул, а не собирает молекулы атом за атомом, как делают большинство генеративных моделей.

Поскольку известно, как каждый строительный блок реагирует с каждым другим фрагментом — и их можно осуществимо, быстро и дёшево создать с помощью стандартных химических реакций, — выходные молекулы модели не только теоретически многообещающи, но и синтетически доступны. Действительно, соединения, разработанные моделью, продемонстрировали антибактериальную активность против A. baumannii и других патогенов в лаборатории.

«Теперь мы больше не говорим: "Эй, модель, сходи с ума", потому что она нарисует что-то безумное. Мы можем ограничить её этим химическим пространством», — объясняет Стоукс.

Модель по-прежнему генерирует изобилие новых химических веществ — 46 миллиардов в её текущей форме, — но обеспечивает их экспериментальную, а значит, и терапевтическую возможность.

Для создания антибиотика нужно больше, чем ИИ

Вооружённые способностью ИИ к эффективному анализу данных и молекулярному дизайну, мы, несомненно, скоро увидим новые антибиотики на рынке, верно?

Не совсем. Обнаружение ведущих соединений — это маленький шаг в многолетнем процессе разработки лекарств. Многие препятствия возникают после фазы открытия, когда кандидаты проваливаются в клинических испытаниях по разным причинам (например, токсичность) или не получают финансовой поддержки для продвижения по конвейеру. Разработка антибиотика требует много денег.

Но поскольку после выхода на рынок они стоят недорого, а люди принимают их лишь короткое время, фармацевтические компании видят в них мало или вообще не видят прибыли. По этой причине и Стоукс, и де ла Фуэнте подчеркнули, что успех новых антибиотиков — независимо от участия ИИ — будет зависеть от того, выделят ли правительства и филантропы средства как услугу общественному здравоохранению.

Когда дело доходит до открытия антибиотиков с помощью ИИ, будущее зависит от данных, данных и ещё раз данных. Прогнозы ML-моделей настолько хороши, насколько хороши данные, на которых они обучены, а значит, важно создавать качественные, стандартизированные, биологически релевантные наборы обучающих данных. Предвидя эту потребность, лаборатория де ла Фуэнте потратила годы на сбор тщательно отобранных обучающих данных для своих моделей.

Команда измеряла минимальные ингибирующие концентрации (МИК) для тысяч молекул на различных бактериальных штаммах, поддерживая постоянными температуру, pH, среду и другие переменные, чтобы результаты были сопоставимы. Это кропотливая работа, но, как утверждает де ла Фуэнте, стандартизация — это то, что превращает умный код в модели, действительно полезные и значимые.

Эти модели в конечном итоге могут делать больше, чем просто находить или генерировать структуры антибиотиков. Стоукс отмечает, что исследователи в конечном итоге должны думать не только об использовании ИИ для обнаружения «попаданий», но и начать интегрировать его во весь процесс разработки антибиотиков — от доклинических исследований до клинических испытаний. Например, модели могут помочь предсказать, насколько вероятно, что лекарство добьётся успеха (или потерпит неудачу) в клинических испытаниях и почему.

Тем не менее, несмотря на огромный потенциал, алгоритмы не победят УПП в одиночку.

«ИИ — это просто пипетка, — говорит Стоукс. — Это просто ещё один инструмент в нашем наборе для ускорения решений проблем, которые мы всё равно собирались решать. Вот и всё — не больше и не меньше».

ИИ может помочь получить новые антибиотики с шансом на успех. Но, в конечном счёте, вывод антибиотиков из лаборатории через конвейер разработки и, в конечном итоге, к людям, которые в них нуждаются, остаётся делом рук человека.