Неантибиотики тоже убивают бактерии. Новый метод показывает как
История человечества навсегда изменилась с открытием антибиотиков в 1928 году. Инфекционные заболевания, такие как пневмония, туберкулез и сепсис, были широко распространены и смертельны, пока пенициллин не сделал их излечимыми. Хирургические операции стали безопаснее. Однако у антибиотиков есть недостаток: при чрезмерном использовании бактерии могут развить устойчивость. По оценкам ВОЗ, супербактерии стали причиной 1.27 миллиона смертей в мире в 2019 году.
Новые исследования показывают, что почти четверть препаратов, которые обычно не назначаются как антибиотики (например, для лечения рака, диабета и депрессии), могут убивать бактерии при типичных дозах для человека.
Понимание механизмов токсичности этих препаратов для бактерий важно: если они действуют иначе, чем стандартные антибиотики, они могут стать основой для новых лекарств. Если же их механизм схож, их длительное применение может невольно способствовать росту устойчивости.
В нашем исследовании мы разработали новый метод машинного обучения, который не только выявил, как неантибиотики убивают бактерии, но и может помочь найти новые мишени для антибиотиков.
Новые способы уничтожения бактерий
Мы использовали генетический скрининг для изучения того, как противораковые препараты воздействуют на бактерии. Этот метод выявляет, какие конкретные гены и клеточные процессы меняются при мутациях бактерий.
Я собрал и проанализировал почти 2 миллиона случаев токсичности между 200 препаратами и тысячами мутантных бактерий. Используя разработанный мной алгоритм машинного обучения для определения сходств между разными препаратами, я сгруппировал их в сеть на основе того, как они влияли на мутантные бактерии.
Мои карты четко показали, что известные антибиотики были тесно сгруппированы по их известным классам механизмов действия. Например, все антибиотики, нацеленные на клеточную стенку, были сгруппированы вместе и хорошо отделены от антибиотиков, мешающих репликации ДНК.
Интересно, что когда я добавил неантибиотики в анализ, они образовали отдельные узлы от антибиотиков. Это указывает на то, что неантибиотические и антибиотические препараты по-разному убивают бактериальные клетки.
Последняя часть головоломки пришла из исследования моей коллеги Кармен Ли. Она вырастила сотни поколений бактерий, подвергавшихся воздействию разных неантибиотиков. Секвенирование геномов адаптировавшихся бактерий позволило определить конкретный бактериальный белок, на который нацелен триклабендазол (препарат для лечения паразитарных инфекций), чтобы убить бактерии. Важно, что текущие антибиотики обычно не нацелены на этот белок.
Кроме того, мы обнаружили, что два других неантибиотика, использующих механизм, аналогичный триклабендазолу, также нацелены на тот же белок. Это продемонстрировало силу моих карт сходства препаратов для выявления лекарств со схожими механизмами действия, даже когда этот механизм еще неизвестен.
Помощь в открытии антибиотиков
Наши выводы открывают несколько возможностей для изучения того, как неантибиотики работают иначе, чем стандартные антибиотики. Наш метод картирования и тестирования препаратов также может помочь решить критическое узкое место в разработке антибиотиков.
Поиск новых антибиотиков обычно связан со скринингом тысяч химических веществ, убивающих бактерии. Большинство из них работают аналогично существующим антибиотикам и отбрасываются.
Наша работа показывает, что сочетание генетического скрининга с машинным обучением может помочь найти химическую "иголку в стоге сена", которая убивает бактерии способами, которые исследователи еще не использовали. Существуют разные пути борьбы с бактериальными инфекциями и устойчивостью к антибиотикам.