Изучение хромосомных перестроек у дрожжей указывает на потенциальный путь терапии рака

Исследователи из Университета Осаки обнаружили, что присоединение молекулы убиквитина к белку PCNA в положении лизина 107 вызывает грубые хромосомные перестройки. Этот лизин расположен в месте взаимодействия двух молекул PCNA, и присоединение убиквитина к нему может изменять кольцевую структуру, которую они образуют. Присоединение убиквитина происходит при действии Rad8 (убиквитинлигазы) и Mms2-Ubc4 (убиквитин-конъюгирующего фермента). Это означает, что ингибирование эквивалентной убиквитинации у человека может предотвращать рак.

Грубые хромосомные перестройки — когда части генома перемещаются, удаляются или инвертируются — могут приводить к гибели клеток и таким заболеваниям, как рак, у сложных многоклеточных организмов. Однако детали того, как именно это происходит, остаются неизвестными. Теперь исследования на одноклеточном организме — дрожжах Schizosaccharomyces pombe — выявили доказательства участия белка Rad8.

Когда ДНК реплицируется или репарируется, три копии белка PCNA связываются вместе и образуют кольцевидную структуру, окружающую цепь ДНК. Эта кольцевая структура действует как зажим и скользит вдоль цепи ДНК. Команда показала, что Rad8 присоединяет небольшую молекулу убиквитина к этому белку PCNA в положении 107-й аминокислоты. Эта аминокислота — лизин, обозначаемый как «лизин 107», расположена на границе раздела между различными молекулами PCNA.

Присоединение убиквитина — распространённый биологический процесс, выполняющий различные функции. «В данном случае присоединение убиквитина к лизину 107 ослабляет взаимодействия между молекулами PCNA и изменяет структуру белкового кольца», — говорит ведущий автор статьи Цзе Су. Это, в свою очередь, изменяет функционирование PCNA и приводит к образованию грубых хромосомных перестроек вместо точной репарации ДНК.

Rad8 является убиквитинлигазой — молекулой, ответственной за присоединение убиквитина к определённому месту на другом белке. «Мы обнаружили, что Rad8 работает вместе с другим белком, Mms2-Ubc4, убиквитин-конъюгирующим ферментом», — говорит старший автор Такуро Накагава. «Mms2-Ubc4 доставляет молекулу убиквитина, а Rad8 затем переносит убиквитин на лизин 107 PCNA». Таким образом, совместное действие Rad8 и Mms2-Ubc4 ответственно за возникновение грубых хромосомных перестроек.

Но как эта информация об одноклеточном организме, таком как дрожжи, связана с раком у сложных организмов, таких как люди? О человеческом эквиваленте Rad8 — HLTF — известно немного, но он активируется и повышается при раке. Следовательно, ингибирование HLTF или ингибирование присоединения убиквитина к PCNA в эквивалентном положении лизина 107 у человека может стать очень многообещающей новой стратегией для терапии рака.

Статья «Fission yeast Rad8/HLTF facilitates Rad52-dependent chromosomal rearrangements through PCNA lysine 107 ubiquitination» была опубликована в журнале PLOS Genetics.