Выявлен ключевой фактор в глушении генов
Все клетки организма содержат одинаковый набор генов, но они по-разному включаются и выключаются в процессе развития и в зрелых клетках. Понимание этих механизмов важно для изучения таких болезней, как рак, где контроль над генами нарушается.
Исследователи под руководством Хэнбина Вана из Университета Алабамы в Бирмингеме определили один из таких механизмов. В работе, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences, они описывают ключевую роль белка RSF1 (remodeling and spacing factor 1) в глушении генов.
Механизм действия
- RSF1 действует на уровне хроматина — структуры, в которой ДНК упакована вокруг гистоновых белков.
- Он связывается с гистоном H2A, модифицированным убиквитином (ubiquitinated-H2A). Эта модификация связана с подавлением активности генов.
- Исследователи обнаружили, что RSF1 содержит ранее неизвестный домен, который специфически связывается с убиквитинированным H2A.
Экспериментальные доказательства
- В клетках: Гены, регулируемые RSF1, значительно перекрываются с генами, контролируемыми комплексом, который добавляет убиквитин к H2A. "Выключение" RSF1 в клетках человека и мыши приводило к активации этих генов, изменению организации хроматина и высвобождению линкерного гистона H1.
- В эмбрионах: Нарушение экспрессии RSF1 в эмбрионах африканской шпорцевой лягушки вызывало тяжелые дефекты развития головастиков из-за нарушения спецификации клеток мезодермы.
Предложенная модель
Учёные предложили модель, согласно которой RSF1 связывается с нуклеосомами, содержащими убиквитинированный H2A, и стабилизирует их структуру в промоторных областях генов. Эта стабильная архитектура хроматина препятствует его ремоделированию, необходимому для активации генов. При отсутствии RSF1 паттерн нуклеосом нарушается, они становятся менее стабильными, и гены активируются.
Это открытие может помочь в поиске других белков, связывающихся с убиквитинированными гистонами.