Белки, которые одомашнили наши геномы
Учёные из EPFL провели геномное и эволюционное исследование большого и загадочного семейства человеческих белков, чтобы показать, что именно оно отвечает за контроль над миллионами транспозонов в геноме человека. Работа раскрывает в значительной степени видоспецифичные сети регуляции генов, влияющие на всю человеческую биологию — как в здоровье, так и при болезнях.
Геном человека содержит миллионы последовательностей, происходящих от так называемых транспозонов — генетических единиц, которые «прыгают» по всему геному. Долгое время считавшиеся «мусорной ДНК», транспозоны теперь признаны влияющими на экспрессию генов. Однако масштабы этой регуляции и то, как она используется, до сих пор были неизвестны. Учёные EPFL впервые провели масштабный анализ семейства из ~350 человеческих белков, показав, что они устанавливают сложное взаимодействие с транспозонами, создавая в значительной степени специфичные для человека сети регуляции генов. Работа, опубликованная в Nature, также прослеживает эволюционную историю этих белков и открывает новое измерение в генетике и медицине.
Лаборатория Дидье Троно в EPFL несколько лет назад показала, что белок, служащий кофактором для многих KZFP (белков с цинковыми пальцами, содержащих KRAB-домен), участвует в подавлении транспозонов в первые дни эмбриогенеза. Теперь он и его коллеги провели обширный анализ человеческих KZFP, восстановив их эволюционную историю и определив их геномные мишени.
Учёные объединили филогенетику — изучение эволюционных связей между видами, с геномикой — изучение того, как геном организма определяет его биологию. Сравнив геномы 203 позвоночных, они сначала проследили происхождение KZFP до общего предка тетрапод (четвероногих животных) и целаканта, рыбы, эволюционировавшей более 400 миллионов лет назад. Эта эволюционная сохранность системы KZFP–транспозон указывает на её фундаментальную важность.
Команда Троно затем картировала геномные мишени большинства человеческих KZFP и обнаружила, что их наибольшая доля распознаёт именно транспозоны. «Подавляющее большинство KZFP связывается со специфическими мотивами в транспозонах, — говорит Троно. — Для каждого KZFP мы смогли определить одно подмножество транспозонов, а также обнаружили, что один транспозон часто может взаимодействовать с несколькими KZFP. Это высококомбинаторная и гибкая система».
Учёные EPFL в итоге продемонстрировали, что KZFP могут превращать транспозоны в тонко настроенные регуляторные платформы, влияющие на экспрессию генов, что, вероятно, происходит на всех стадиях развития и во всех тканях человека.
«Возникнув около 420 миллионов лет назад, KZFP быстро эволюционировали видоспецифичным образом, параллельно с вторжением транспозонов в геномы хозяев, — говорит Троно. — Эта коэволюция привела к формированию сетей регуляции генов человека, которые в значительной степени свойственны нашему виду или, по крайней мере, ограничены приматами — чем дальше в эволюции, тем меньше сходства».
Данные исследования показывают, что KZFP объединяются с транспозонами, создавая то, что авторы называют «в значительной степени видоспецифичным слоем эпигенетической регуляции». Эпигенетика относится к биологическим процессам — в основном биохимическим модификациям ДНК и связанных с ней белков, — которые определяют экспрессию или подавление генов. Как область науки эпигенетика приобрела известность в последние годы, открыв невообразимую ранее сложность и изящество генетики.
«KZFP способствуют уникальности человеческой биологии, — говорит Троно. — Вместе со своими геномными мишенями они, вероятно, влияют на каждое событие в человеческой физиологии и патологии, и делают это, будучи в значительной степени видоспецифичными — общая система существует у многих позвоночных, но большинство её компонентов различаются в каждом случае». Результаты этой работы помогут учёным выявить возможные недостатки современных моделей на животных и построить более точную картину работы генов у человека.
«Эта статья приоткрывает нечто, о чём в значительной степени не подозревали: огромное видоспецифичное измерение регуляции генов у человека, — говорит Троно. — Это имеет глубокие последствия для нашего понимания человеческого развития и физиологии и даёт нам замечательное богатство ресурсов для изучения того, как нарушения этой системы могут приводить к таким заболеваниям, как рак».