Укрощение «прыгающих» последовательностей генома

Человеческий геном содержит не около 100 тысяч, а лишь около 20 тысяч генов, кодирующих белки. Многие из примерно 3 миллиардов пар оснований, не относящиеся к генам, ранее считались «мусорной ДНК». Однако оказалось, что она критически важна для регуляции работы генов.

Особую роль играют транспозонные элементы — последовательности ДНК, способные «прыгать» по геному и влиять на экспрессию генов. Их число оценивается более чем в 4.5 миллиона в одном геноме. Они часто содержат сайты связывания для транскрипционных факторов, обновляя их пул и выступая «двигателем» эволюции генома.

Однако транспозоны также опасны: они генотоксичны и могут вызывать мутации, ведущие к тяжёлым заболеваниям. Вопрос в том, как сдерживается их опасный потенциал без ущерба для регуляторной функции.

Учёные из лаборатории Дидье Троно в EPFL обнаружили, что семейство белков KZFP (Krüppel-associated box-containing zinc finger proteins) выступает «ключевым посредником», «одомашнивая» регуляторные последовательности внутри самих транспозонов.

Когда геном человеческого эмбриона активируется после оплодотворения, транспозоны одними из первых начинают экспрессироваться. Исследователи выяснили, что KZFPs быстро «укрощают» эти элементы, минимизируя их транскрипционное влияние на ранних стадиях эмбриогенеза. Это позволяет впоследствии использовать транспозоны на более поздних этапах развития и во взрослых тканях.

Таким образом, KZFPs играют ключевую роль в регуляции человеческого генома, способствуя включению контролирующих последовательностей на основе транспозонов в транскрипционные сети.

«Наши результаты показывают, как семейство белков, долгое время считавшееся причудой природы, превращает врагов в друзей, — говорит Дидье Троно. — KZFPs не просто обрекают транспозоны на вечное молчание, а приручают их огромный регуляторный потенциал на благо нашего генома. Однако наши выводы также подразумевают, что аномалии в этом процессе фатально нарушат самые ранние фазы развития человеческого эмбриона».