Новый путь энергетического метаболизма в периферических тканях регулируется цитокином GDF15

Исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, описывает новый путь, связанный с активностью рецепторов PPARβ/δ, которые ассоциированы с несколькими метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как диабет, ожирение и гипертония. Согласно выводам, многие антидиабетические эффекты активаторов рецепторов PPARβ/δ — потенциальных терапевтических мишеней для лечения диабета 2 типа — регулируются цитокином GDF15, белком, экспрессируемым в условиях физиологического стресса.

Цитокин GDF15 — фактор, регулирующий энергетический метаболизм

Исследование подтверждает, что многие антидиабетические эффекты активаторов PPARβ/δ работают через цитокин GDF15, и что важно, независимо от активации нейронального рецептора GFRAL, который был наиболее известным путем на сегодняшний день. Новый путь регуляции работает через активацию белка AMPK, сенсора энергетического метаболизма в клетке.

GDF15 — это цитокин ответа на стресс (с повышенным уровнем при многих заболеваниях, таких как сердечная недостаточность, рак, жировая болезнь печени), который рассматривается как потенциальный биомаркер многих заболеваний. Его экспрессия увеличивается в условиях стресса внутриклеточных органелл (митохондриального стресса или стресса эндоплазматического ретикулума) и под действием факторов окружающей среды (избыток питательных веществ).

Путь активации AMPK через цитокин GDF15

Исследование показывает, как активация AMPK через GDF15 увеличивает уровни самого GDF15, что, в свою очередь, усиливает активацию AMPK в скелетных мышцах независимо от рецептора GFRAL в мозге. Этот путь представляет собой систему положительной обратной связи, которая поддерживает AMPK в состоянии устойчивой активации. Таким образом, цитокин GDF15 проявляет периферические эффекты, а не только центральные.

AMPK активируется в условиях низкого уровня клеточной энергии и глюкозы. После активации AMPK запускает катаболические процессы (деградацию), генерирующие ATP — молекулу, несущую химическую энергию, — и одновременно ингибирует анаболические процессы (синтез), потребляющие ATP. Этот механизм важен, поскольку AMPK является ключевым регулятором многих процессов, связанных с клеточным энергетическим метаболизмом (увеличение поглощения глюкозы и окисления жирных кислот, повышение митохондриальной окислительной способности, улучшение толерантности к инсулину и т.д.).

Новые терапевтические мишени для борьбы с метаболическими заболеваниями

Путь активации AMPK через GDF15 является ключевым механизмом против диабета 2 типа, поскольку в настоящее время существует несколько безопасных лекарств, активирующих AMPK. В то же время потенциальные эффекты активации GFRAL через GDF15 до конца не изучены, и его чрезмерная стимуляция может привести к нежелательным явлениям. Например, высокие уровни GDF15, производимые при раке, и последующая активация GFRAL рассматриваются как один из механизмов развития кахексии (крайнего истощения и мышечной атрофии), что побуждает исследователей изучать использование антител против GDF15 для борьбы с этим состоянием.