Открытие ферментного пути может привести к созданию жизненно важных средств от лейшманиоза

Прорыв в понимании того, как одноклеточный паразит синтезирует эргостерин (свой аналог холестерина), может привести к созданию более эффективных препаратов для лечения висцерального лейшманиоза (VL). Это паразитарное заболевание ежегодно поражает около 1 миллиона человек и приводит к смерти около 30 000 человек в мире.

Результаты, опубликованные в Nature Communications, также решают многолетнюю научную загадку, которая мешала фармкомпаниям успешно использовать противогрибковые препараты класса азолов для лечения VL.

Около 30 лет назад ученые обнаружили, что два вида одноклеточных паразитов, вызывающих VL (Leishmania donovani и Leishmania infantum), производят тот же липидный стерол — эргостерин, — что и грибы, чувствительные к азолам. Эти противогрибковые азолы нацелены на ключевой фермент биосинтеза стеролов, называемый CYP51.

Хотя лейшмании не являются грибами, оба вида имеют биохимическое сходство с грибами в строении плазматической мембраны, где эргостерин помогает поддерживать клеточную целостность и обеспечивает множество биологических функций, подобно холестерину у людей.

Однако ученые не смогли эффективно использовать противогрибковые средства против VL. «В исследовательской лаборатории и в некоторых клинических испытаниях одни азолы работали немного, а другие вообще не работали», — сказал автор-корреспондент исследования Майкл Чжо Ван, профессор фармацевтической химии.

В своей новой работе Ван и его коллеги в значительной степени решили этот давний научный вопрос. Они показали, что паразиты, вызывающие лейшманиоз, уязвимы через другой путь биосинтеза их эргостерина, известный как фермент CYP5122A1. Следовательно, противогрибковые азолы, нацеленные как на фермент CYP5122A1, так и на традиционный путь CYP51, должны быть гораздо более эффективными для лечения лейшманиоза.

«Таким образом, эти азолы плохо работают против лейшманий, если только у вас нет азола, который также ингибирует новый путь — CYP5122A1», — пояснил Ван. «Тогда они внезапно становятся гораздо более активными против лейшманий. Это главное открытие в этом исследовании — мы выяснили истинную лекарственную мишень в лейшманиях. Вам действительно нужно воздействовать на этот новый фермент, 22A1, чтобы остановить паразитов».

Лаборатория Вана в Университете Канзаса продемонстрировала, что ген CYP5122A1 кодирует важную стерол-C4-метилоксидазу в паразите лейшмании с помощью обширной биохимической характеристики.

Уже сейчас исследователи публикуют последующие работы и открытия, основанные на их новом прорыве в понимании пути синтеза стеролов у паразитов. Они заявляют, что фармкомпании и исследователи должны разрабатывать терапии, нацеленные на CYP5122A1. По словам Вана, они должны оказаться более эффективными для помощи людям, выживающим при лейшманиозе.