Расшифрована структура фермента, синтезирующего гиалуроновую кислоту

Международная группа учёных впервые определила трёхмерную структуру фермента гиалуронан-синтазы (HAS), который производит гиалуроновую кислоту — полисахарид, критически важный для позвоночных. Результаты опубликованы 30 марта 2022 года в журнале Nature.

Загадка двух десятилетий

Гиалуроновая кислота (гиалуронан) необходима для увлажнения клеток, заживления ран, смазки суставов, формирования новых тканей и играет роль в метастазировании рака. Хотя учёные около 20 лет знали, что за её синтез отвечает фермент HAS, молекулярные детали процесса оставались неясными.

Прорыв с помощью крио-ЭМ

Традиционный метод рентгеновской кристаллографии не сработал — фермент не удавалось кристаллизовать. Команда под руководством Йохена Циммера из Университета Вирджинии после почти десяти лет работы перешла на крио-электронную микроскопию (крио-ЭМ). Они изучали вирусную форму HAS, высоко схожую с человеческой.

Для успеха исследователи присоединили к концам фермента нанотела — маленькие белки. Это сделало молекулу больше и асимметричнее, что помогло программному обеспечению рассчитать её структуру. Команда протестировала почти 40 нанотел, чтобы найти подходящую пару для создания «сэндвича HAS».

Как работает фермент

Учёные зафиксировали пять структур фермента на разных стадиях синтеза. Изображения показали, как HAS поочерёдно добавляет два сахара (N-ацетилглюкозамин и глюкуроновую кислоту) к растущей полисахаридной цепи и одновременно выталкивает её из клетки. Также была раскрыта инициация всего процесса.

Перспективы для медицины

Открытие может позволить:

• Создавать новые гиалуроновые кислоты в качестве биоматериалов.
• Разрабатывать искусственные каркасы для заживления ран, дермальные филлеры и, возможно, противораковые терапии.

Сейчас команда изучает человеческую HAS, пытаясь понять, как фермент производит полимеры разной длины. Высокомолекулярная гиалуроновая кислота ассоциируется со здоровыми тканями, а низкомолекулярная — с воспалением и метастазами. Контроль над длиной полимера мог бы стать инструментом для управления многими физиологическими процессами.