Исследование эволюции биосинтеза каннабиноидов в несвязанном с коноплей растении

Южноафриканское растение шерстистый зонтик (wooly umbrella, Helichrysum umbraculigerum) генетически не связано с коноплей, однако производит множество активных соединений, содержащихся в конопле — каннабиноидов, включая некоторые с потенциально новым медицинским применением.

В исследовании, опубликованном в Nature Plants, учёные из Института Вейцмана идентифицировали в шерстистом зонтике более 40 каннабиноидов и раскрыли последовательность биохимических шагов, которые растение использует для их производства. Также они показали, как эти шаги можно воспроизвести в лаборатории для синтеза или даже конструирования новых каннабиноидов.

Хотя конопля остаётся основным производителем более 100 различных каннабиноидов, шерстистый зонтик (многолетнее быстрорастущее растение) стал достойной альтернативой. «Мы нашли новый крупный источник каннабиноидов и разработали инструменты для их устойчивого производства, что поможет исследовать их огромный терапевтический потенциал», — говорит руководитель исследования доктор Ширли (Паула) Берман из лаборатории профессора Асафа Аарони.

Каннабиноиды уже широко применяются для облегчения боли, тошноты, тревоги и эпилептических припадков, а список их возможных применений быстро растёт. Молекулярные рецепторы, реагирующие на эти соединения, широко распространены у людей не только в мозге, но и по всему телу, что предполагает возможность использования каннабиноидов для лечения самых разных состояний — от рака до нейродегенеративных заболеваний.

Именно медицинский потенциал каннабиноидов побудил лабораторию Аарони изучить шерстистый зонтик, родственниками которого являются подсолнухи, маргаритки и салат. Растение известно тем, что его сжигают в ритуальных целях для получения одурманивающего дыма, что указывало на возможное содержание веществ, влияющих на мозг. Немецкие учёные более 40 лет назад нашли свидетельства наличия в нём каннабиноидов, но более современные исследования не смогли воспроизвести эти результаты.

Теперь Берман и коллеги, используя набор современных технологий, подтвердили ранний отчёт. Они секвенировали весь геном шерстистого зонтика и с помощью передовой аналитической химии, включая масс-спектрометрию высокого разрешения, идентифицировали типы содержащихся в нём каннабиноидов.

С помощью ядерного магнитного резонанса исследователи раскрыли точную структуру более десятка этих каннабиноидов и родственных метаболитов. Они проследили весь биохимический путь производства каннабиноидов и определили, где в растении они синтезируются.

Оказалось, что шерстистый зонтик производит каннабиноиды в основном в листьях, что, возможно, даёт ему экономическое преимущество перед коноплёй, которая производит эти соединения в более короткоживущих и сложных для сбора соцветиях. Несмотря на это различие, учёные обнаружили много общего между двумя растениями.

В частности, ферменты, используемые на каждом этапе производства каннабиноидов, принадлежат к одним и тем же семействам на протяжении первой половины биохимического пути.

Шесть каннабиноидов, найденных в шерстистом зонтике, идентичны таковым в конопле. Среди них нет двух самых известных — THC и CBD, но есть каннабигерол (CBG), «восходящая звезда» исследований: он обладает потенциальными терапевтическими применениями, но не обладает психоактивным эффектом.

Кислотная форма CBG, которая содержится в растении в относительно высокой концентрации, служит предшественником для производства всех классических каннабиноидов, что поддерживает идею о ценности шерстистого зонтика как источника растительных каннабиноидов.

Функция каннабиноидов в растениях неизвестна, но, вероятно, они обеспечивают защиту от животных или environmental hazards. «Тот факт, что в ходе эволюции два генетически не связанных растения независимо развили способность производить каннабиноиды, говорит о важных экологических функциях этих соединений», — поясняет Аарони.

Его команда уже использовала новые данные о генетике каннабиноидов, чтобы создать в растениях табака недавно открытые ферменты, производящие каннабиноиды. Исследователям также удалось использовать эти ферменты для получения готовых каннабиноидов в дрожжах, что указывает на новый способ производства соединений для исследований и биотехнологической промышленности.

В будущем результаты исследования могут привести к конструированию каннабиноидов, не существующих в природе. Например, их можно будет спроектировать для лучшего связывания с человеческими формами каннабиноидных рецепторов или для достижения специфических терапевтических преимуществ.

Природные каннабиноиды шерстистого зонтика также могут открыть новые возможности. «Следующий захватывающий шаг — определить свойства более чем 30 новых каннабиноидов, которые мы обнаружили, а затем выяснить, какое терапевтическое применение они могут иметь», — говорит Берман.