Лишняя копия гена DSCAM усиливает тормозную сигнализацию в мозге при синдроме Дауна

Лишняя копия гена, контролирующего формирование синапсов в коре головного мозга, вызывает чрезмерную тормозную сигнализацию и может вносить вклад в развитие синдрома Дауна. К такому выводу пришло новое исследование, опубликованное 20 апреля в журнале PLOS Biology. Результаты могут помочь объяснить некоторые неврологические последствия синдрома.

Синдром Дауна вызван трисомией по 21-й хромосоме, когда у человека три копии этой хромосомы вместо двух. Повышенная доза каждого гена на хромосоме 21 имеет множественные эффекты, включая неврологические, но неясно, какие именно из 200–300 генов ответственны за конкретные симптомы.

Предыдущие работы, включая исследования авторов новой статьи, показали, что ген, кодирующий молекулу клеточной адгезии синдрома Дауна (DSCAM), вероятно, участвует как минимум в некоторых неврологических эффектах, так как его повышенный уровень в моделях животных влияет на размер пресинаптических терминалей.

В мозге ГАМКергические синапсы высвобождают ГАМК — тормозной нейромедиатор, который подавляет активность нейронов-мишеней. Учёные исследовали влияние трисомии DSCAM на ГАМКергические нейроны в неокортексе. Они скрестили самку мыши с мышиным эквивалентом трисомии по 21-й хромосоме (модель синдрома Дауна) с диплоидным самцом, несущим одну нормальную и одну нефункциональную мутантную копию гена DSCAM.

Потомство включало:

• Эуплоидных мышей с двумя функциональными копиями DSCAM (эффективно нормальные).
• Трисомных мышей с тремя функциональными копиями DSCAM (модель синдрома Дауна).
• Трисомных мышей с двумя функциональными копиями DSCAM (нормальные по DSCAM, но не по остальным генам хромосомы 21).

Результаты:

• Мыши с тремя копиями функционального гена DSCAM имели увеличенное количество ГАМКергических терминалей, формирующих синапсы на нейронах-мишенях в неокортексе.
• Мыши с двумя копиями гена имели нормальное количество терминалей, несмотря на повышенный уровень белка-предшественника амилоида (APP) в мозге — ещё одного биохимического следствия трисомии 21.

Эффект трисомии гена наблюдался и функционально: мыши с тремя копиями гена имели более сильную тормозную сигнализацию в целевых областях неокортекса. Это указывает, что избыток DSCAM является причиной как усиленной ГАМКергической синаптической передачи, так и большего числа нервных терминалей. Авторы также смогли вызвать противоположный эффект (сокращение терминалей и потерю ГАМКергической сигнализации), предотвратив выработку нормального уровня DSCAM.

"Нарушение экспрессии DSCAM связано с множественными заболеваниями мозга, включая синдром Дауна, расстройство аутистического спектра, фармакорезистентную эпилепсию и биполярное расстройство. Наши результаты позволяют предположить, что дисрегуляция уровня DSCAM может быть общим патогенным драйвером дисфункции ГАМКергической системы при этих состояниях", — отмечает Бин Йе.