Как работает «дровокол» для белков: открыт путь к новым методам лечения
Новое исследование, опубликованное в Science 20 октября, раскрывает механизм одного из путей, который направляет проблемные белки в клеточные лизосомы — своеобразные «дровоколы» для белков. Это открывает возможности для создания новых методов лечения возрастных заболеваний, аутоиммунных болезней и устойчивых к терапии видов рака.
От блокировки к уничтожению
Традиционно лекарства борются с вредными белками, блокируя их активный центр. Более новая стратегия — протеолиз-таргетные химеры (PROTACs) — отправляет белки на деградацию внутри клетки. Однако они работают только с внутриклеточными белками (около 60% от общего числа).
В 2020 году исследователи из Stanford ChEM-H представили лизосом-таргетные химеры (LYTACs), способные маркировать для уничтожения и белки на поверхности клетки или вне её. Но точный механизм их работы оставался неясным.
Ключевые открытия
Используя генетический CRISPR-скрининг, команда под руководством Кэролин Бертоцци и Стивена Баника выявила ключевые клеточные компоненты, влияющие на эффективность LYTACs.
Роль CUL3: Обнаружена корреляция между уровнем неддилированного CUL3 (белка, участвующего в деградации) и эффективностью LYTACs. Чем его больше, тем лучше работают LYTACs. Измерение этого уровня может стать тестом для отбора пациентов, чувствительных к терапии LYTACs.
Конкурентные белки: Выяснилось, что рецепторы на поверхности клетки, которые используют LYTACs, часто заняты белками, несущими маннозо-6-фосфаты (M6Ps) — сахара, маркирующие белки для отправки в лизосомы. Это мешает работе LYTACs. Подавление биосинтеза M6P освобождает рецепторы и повышает эффективность LYTACs.
Значение для медицины
Понимание этого механизма не только поможет усовершенствовать LYTACs, но и может улучшить лечение лизосомных болезней накопления — редких генетических нарушений, при которых в лизосомах не хватает нужных ферментов. Терапия фермент-замещением использует схожие с LYTACs пути доставки, и новые знания позволят сделать её эффективнее.
«Эволюция LYTACs сейчас находится там, где история талидомида и PROTACs была 15 лет назад, — говорит Кэролин Бертоцци. — Мы изучаем ранее неизвестную биологию человека».