Избыточная репликация ДНК и её потенциальное использование против рака

Избыточная репликация ДНК — явление, которое может иметь разрушительные последствия для пролиферирующих клеток. Когда части генома дублируются более одного раза, клетки страдают от «геномной нестабильности» (изменений в структуре, составе и/или количестве хромосом). Этот процесс приводит к появлению аномальных клеток, подобных тем, что обнаруживаются во многих карциномах.

Сотрудничество двух белков, CDC6 и CDT1, необходимо для нормальной репликации ДНК. Однако при их неправильной регуляции генетический материал реплицируется избыточно. В статье, опубликованной в Cell Reports группой по репликации ДНК Испанского национального онкологического исследовательского центра (CNIO), впервые описаны фатальные последствия повторной репликации in vivo для организмов млекопитающих.

Сбой в контроле репликации

Стабильность генома в значительной степени зависит от точности процесса репликации ДНК. Воздействие УФ-излучения или определённых токсичных химических веществ увеличивает частоту ошибок при копировании, что может привести к гибели или злокачественной трансформации клетки. Недавние эпидемиологические исследования показывают, что две трети раковых мутаций происходят из-за ошибок репликации.

Белки CDC6 и CDT1 собирают репликационный аппарат, ответственный за копирование 2 метров ДНК в каждой клетке. По завершении процесса эти белки биохимически ингибируются, потому что если они остаются активными, могут перезапустить процесс репликации. В одноклеточных организмах, таких как дрожжи, повторная репликация ДНК может привести к амплификации генов — генетическому изменению, часто встречающемуся в раковых клетках.

Летальная комбинация

Используя генетически модифицированных мышей, исследователи показали, что когда CDC6 и CDT1 накапливаются в аномально высоких уровнях, в некоторых типах клеток происходит повторная репликация ДНК, что влияет на функциональность тканей. Животные, сверхэкспрессирующие один из белков, не имеют проблем с репликацией. Однако особи с избыточным уровнем и CDC6, и CDT1 не выживают более двух недель, страдая в основном от потери клеток-предшественников, необходимых для регенерации желудочно-кишечной ткани.

«Предыдущие клеточные исследования указывали на то, что дерегуляция CDT1 сама по себе достаточна для индукции сверхрепликации», — объясняет Хуан Мендес, руководитель исследования. Однако «в исследованиях in vivo мы обнаружили, что большинству тканей нужна комбинация обоих белков».

Потенциал для терапии

«Раковые клетки часто имеют очень высокий базальный уровень CDC6», — говорит Мендес, что связано с их высокой скоростью пролиферации. Следовательно, в этих клетках было бы относительно легко вызвать повторную репликацию, просто повысив уровень CDT1, что не затронуло бы нормальные клетки.

Именно над этим сейчас работает группа Мендеса. Используя препараты для повышения уровня белка CDT1, они пытаются определить, можно ли — в свете полученных результатов — избирательно индуцировать летальную повторную репликацию ДНК в раковых клетках, чтобы уничтожить их в организме.