Учёные обнаружили парадоксальный эффект защитного механизма клеток при репликации ДНК
Исследователи из Университета Южной Калифорнии (USC) обнаружили, что система клетки, предотвращающая генетические повреждения, связанные с болезнями, может давать настолько серьёзный сбой, что клетке было бы лучше без неё.
Это парадоксальное открытие, поскольку оно ставит под сомнение идею, что белки-«стражи» клеточного деления всегда обеспечивают защиту. Исследование показывает, что, выполняя свою работу слишком хорошо, они иногда допускают негативные последствия.
Результаты имеют важное значение для лечения рака. Кроме того, сбои в репликации ДНК приводят к другим генетическим заболеваниям, включая врождённые дефекты, аутизм и неврологические нарушения.
Сьюзан Форсбург, ведущий автор исследования и заслуженный профессор биологии в USC Dornsife: «Обычно клетки реагируют на ошибки во время репликации ДНК, задействуя контрольные белки (чекпойнты), которые распознают проблему и останавливают деление клетки, чтобы предотвратить повреждение хромосом. Это исследование неожиданно показывает, что при определённых формах стресса репликации активный чекпойнт фактически позволяет клеткам делиться, нанося больший ущерб, чем если бы его вообще не было».
Результаты опубликованы в журнале Molecular and Cellular Biology.
Исследование конкретного дефекта репликации ДНК
Учёные использовали дрожжи Schizosaccharomyces pombe, хромосомы которых похожи на человеческие и которые используют те же гены для их поддержания. Эта модель хорошо зарекомендовала себя для изучения деления клеток.
В исследовании изучалось, как клетки реагируют на дефект, контролируемый важным геном CDS1. Его аналог у человека — CHEK1. Как чекпойнт, этот ген обеспечивает точное копирование ДНК перед делением клетки. Обычно при возникновении проблемы он останавливает деление, пока она не будет устранена.
Современные методы лечения рака часто сочетают препараты, нарушающие репликацию ДНК, с соединениями, блокирующими чекпойнт, чтобы направить опухолевые клетки к гибели. Данное исследование выявило условие, при котором эта стратегия даёт обратный эффект.
Сьюзан Форсбург: «Мы обнаружили, что активный чекпойнт фактически позволял клеткам делиться аномально. Неожиданно, когда мы удалили этот репликационный чекпойнт, мутантные клетки не делились, потому что включался другой механизм контроля повреждений, останавливающий нежелательные деления».
Значение для понимания клеток и лечения рака
В определённых случаях чекпойнт, по-видимому, «теряет ориентацию» и продолжает работать, хотя было бы лучше, если бы он бездействовал.
Форсбург поясняет: «Наши эксперименты изучили очень специфический дефект в репликации ДНК, и, похоже, это создало идеальный шторм. Чекпойнт не знал, что с этим делать. Его попытка защитить клетки фактически позволила им вступить в летальные деления».
Это открытие углубляет понимание внутренней работы клеток и может помочь улучшить методы лечения рака. По данным Американского онкологического общества, в этом году в США будет диагностировано около 1,8 миллиона новых случаев рака и произойдёт 606 520 смертей от него.