Почему преждевременное деление клеток способствует развитию рака

Накопление мутаций в геноме человека лежит в основе развития рака и устойчивости к лечению. Гены Cyclin E и Myc участвуют в контроле деления клеток. Когда они мутируют под действием канцерогена, эти гены заставляют клетки преждевременно реплицировать свою ДНК во время клеточного цикла. Это аномальное деление приводит к развитию опухоли. Биологи из Женевского университета (UNIGE) показали, что преждевременный вход генома в фазу репликации вызывает молекулярные столкновения на ДНК и приводит к новым мутациям. Результаты опубликованы в журнале Nature.

Репликация должна начинаться между генами

Для репликации всей ДНК (около 6,4 млрд пар нуклеотидов) клетка одновременно подготавливает этот процесс в тысячах точек на каждой хромосоме — «точках начала репликации». Их расположение и интервалы должны быть строго контролируемы.

Исследователи UNIGE разработали метод идентификации точек начала репликации на всех хромосомах. Он включает выделение и секвенирование вновь синтезированной ДНК из клеток, только что вошедших в фазу репликации, для картирования этих точек в геноме. Метод обладает высокой чувствительностью и разрешением.

«В нормальных клетках аномальные точки начала репликации, расположенные внутри гена, устраняются. Они должны находиться вне генов, чтобы сохранить целостность генетической информации», — объясняет Морган Машере, первый автор статьи.

Когда клетки пропускают этапы

Активация онкогенов Cyclin E или Myc заставляет клетки начинать репликацию ДНК преждевременно, не успев устранить все точки начала репликации внутри генов. «Машины репликации и транскрипции одновременно активны на генах, несущих такую точку, что вызывает конфликты. Наши анализы показывают, что эти конфликты приводят к разрывам ДНК, хромосомным перестройкам и, следовательно, мутациям», — говорит Танос Халазонитис.

Связь с раковыми опухолями

Учёные проанализировали более 500 000 хромосомных перестроек, охарактеризованных в широком спектре опухолей. «Мы наблюдали, что эти хромосомные дефекты особенно часто встречаются в зонах конфликтов, которые мы описали. Мы надеемся, что открытие механизма, частично или полностью объясняющего возникновение этой геномной нестабильности, в конечном итоге приведёт к разработке новых терапевтических стратегий», — заключает Морган Машере.