Дрожжевое исследование заставляет пересмотреть защиту ДНК

Новое исследование показывает, что репликация ДНК становится более подверженной ошибкам в условиях стресса, что ведет к мутациям, способным вызвать болезни.

Клетки прилагают огромные усилия для сохранения целостности своего генома. Однако, когда ресурсы ограничены, в код ДНК начинают закрадываться ошибки с потенциально катастрофическими последствиями.

ДНК наиболее уязвима во время копирования при делении клетки. Чтобы избежать ошибок, клетки используют ферменты-корректоры (proofreading enzymes), обеспечивающие высокую точность копирования. Или так считалось раньше.

Новое исследование под руководством профессора биохимии Гранта Брауна из Университета Торонто показывает, что в условиях стресса ошибки репликации ДНК происходят гораздо чаще, чем предполагалось. Хотя ученые изучали клетки дрожжей, аналогичный процесс может повышать частоту мутаций в наших собственных клетках, приводя к раку и другим заболеваниям.

Результаты под давлением

Исследователи изучали репликацию ДНК в клетках, выращенных при ограниченном количестве нуклеотидных оснований (A, T, C, G). Клетки могут испытывать такой стресс при нехватке питательных веществ или, например, в опухолях, где ресурсы истощаются быстро делящимися раковыми клетками.

Обычно копирование выполняют высокоточные ДНК-полимеразы. Однако нехватка "строительных блоков" ДНК заставила клетки задействовать другой тип полимеразы — более подверженный ошибкам.

Это стало неожиданностью, поскольку считалось, что такие полимеразы входят в состав аварийной системы репарации, активируемой только при физическом повреждении ДНК (например, УФ-излучением). Эти ферменты быстро копируют поврежденный участок, но при этом совершают ошибки.

Мутагенная репарация: меньшее из зол

Такой "мутагенный ремонт" может показаться странным способом защиты ДНК, но он помогает избежать более разрушительных сценариев, когда не скопированные одноцепочечные участки ДНК могут привести к потере фрагментов хромосом.

"Лучше скопировать и допустить несколько ошибок, чем оставить участок не скопированным и открытым для хромосомных перестроек, которые были бы для клетки гораздо хуже", — объясняет Грант Браун.

Исследование предоставляет убедительные доказательства использования подверженных ошибкам полимераз даже при отсутствии явных повреждений ДНК. Это означает, что такие полимеразы могут копировать больше ДНК, чем считалось, и быть источником мутаций, ведущих к болезням.

Последствия для онкологии

Если это верно и для человеческих клеток, открытие может иметь значение для исследований рака. Наши клетки обладают тем же подверженным ошибкам механизмом копирования ДНК. Быстро делящиеся раковые клетки часто испытывают так называемый онкоген-индуцированный стресс репликации, когда скорость синтеза ДНК опережает доступность нуклеотидов.

В таких условиях клетки могут прибегать к неточной репликации, а новые мутации могут помочь опухоли выжить (что еще предстоит проверить в будущих исследованиях).

"Путь неточной репликации ДНК вполне может активироваться во время онкоген-индуцированного стресса репликации, чтобы помочь выживанию раковых клеток, — говорит Дэвид Галло, аспирант, выполнивший большую часть работы. — Это делает его привлекательной терапевтической мишенью для селективного уничтожения раковых клеток".

Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell.