Изменения в ДНК-переключателях влияют на способность клеток восстанавливать разрывы и реагировать на химиотерапию

Двухцепочечные разрывы в ДНК происходят каждый раз, когда клетка делится и реплицируется. Многие белки участвуют в повседневном ремонте ДНК, но если они мутированы, система восстановления ломается, что может привести к раку.

Исследователи из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета под руководством Роджера А. Гринберга обнаружили ключевой фактор в балансе между двумя белками, BRCA1 и 53BP1, в системе репарации ДНК. Сбои в системах восстановления с участием этих белков связаны с раком молочной железы и яичников.

Эти два белка контролируют, какой из двух механизмов восстановления клетки будет использован: гомологичную рекомбинацию или негомологичное соединение концов. Эта конкуренция является ключевым фактором, определяющим предрасположенность клетки к раку и её реакцию на химиотерапию.

Ключевым шагом в этом балансе является ацетилирование — химический процесс добавления ацетильной группы к другим клеточным молекулам.

ДНК в ядре плотно упакована вокруг белков-гистонов. Ответ на вопрос, какой белок преобладает в месте разрыва ДНК, определяет ацетилирование в определённом месте гистона H4:

• Если H4 ацетилирован в специфическом месте, связывание 53BP1 рядом с разорванным участком ДНК сильно снижается. Это оставляет BRCA1 свободным для работы, запуская механизм гомологичной рекомбинации.
• Если же ацетилирование снижено, 53BP1 выигрывает конкуренцию у BRCA1, и разрыв восстанавливается с помощью негомологичного соединения концов.

Этот механизм помогает объяснить устойчивость к перспективной химиотерапии — ингибированию PARP — у пациентов и моделей мышей с мутациями BRCA1. Если недоступны ни BRCA1, ни 53BP1, система гомологичной рекомбинации всё равно активируется, и раковые клетки с мутацией BRCA1 становятся устойчивыми к ингибиторам PARP.

По словам Гринберга, это открывает возможные пути для повышения чувствительности к химиотерапии PARP: «Если бы можно было ингибировать специфические события ацетилирования, то реакция пациента на ингибиторы PARP могла бы быть усилена за счёт гиперактивации связывания 53BP1 с разрывами в случае рака с дефицитом BRCA1. Более того, измерение уровня ацетилирования H4 может предсказать, насколько чувствителен человек к ингибиторам PARP».

Исследователи показали, что 53BP1 плохо связывается с областями гистона H4, которые ацетилированы в определённом месте. Они предполагают, что дальнейшее изучение этой регуляции может привести к открытию новых механизмов, регулирующих пути восстановления ДНК и ответ на терапию, а также новых мишеней для диагностики и лечения.