p53 — страж не только генома, но и эпигенома
Белок p53, известный как "страж генома", — ключевой фактор защиты клеток от рака, вызванного повреждениями ДНК. Его инактивация наблюдается примерно в каждой второй опухоли, что приводит к геномной нестабильности, агрессивному росту, метастазированию и устойчивости к терапии.
Новое исследование под руководством профессора Ивано Амелио из Констанцского университета раскрыло ранее неизвестный механизм защиты p53 в здоровых клетках, особенно во время уязвимого процесса деления и копирования ДНК.
Уязвимость при делении и роль гетерохроматина
Во время деления клетки копируют свою ДНК. Если в этот момент "шаблон" (участок ДНК) используется также для транскрипции (синтеза РНК), возникают серьёзные нарушения, ведущие к мутациям. Исследование, опубликованное на обложке Cell Reports, показало, что инактивация p53 способствует таким повреждениям.
Учёные обнаружили, что p53 изменяет клеточный метаболизм так, чтобы предотвращать активацию обычно "молчащих" областей генома — гетерохроматина. Эти области плотно упакованы, и их транскрипция жёстко контролируется эпигенетическими механизмами.
Ключевое открытие: в отсутствие p53 эти "закрытые" области ДНК становятся доступными и транскрибируются, что приводит к катастрофическим последствиям и геномной нестабильности.
Связь метаболизма, эпигенетики и стабильности генома
"В норме p53 — это ключ, который через контроль метаболизма держит информацию в гетерохроматине "запертой", — объясняет Амелио. При отсутствии p53 клетка теряет метаболический гомеостаз, гетерохроматин становится доступным, и его транскрипция наносит ущерб, усугубляя развитие рака.
Таким образом, работа выявила связь между метаболизмом, целостностью эпигенома и стабильностью генома. P53 выступает переключателем, который включает или выключает эту систему защиты в ответ на стресс.
"Теперь мы знаем, что в опухолях с инактивированным p53 проблема существует на метаболическом уровне, что отражается на целостности эпигенома. Поэтому p53 следует называть стражем (эпи-)генома", — заключает Амелио. Это понимание может направить поиск новых терапевтических стратегий для частых форм рака с инактивацией p53.