Как BRCA2 связан с риском развития рака

Новое исследование показывает, как именно ген BRCA2, связанный с предрасположенностью к раку молочной железы и яичников, функционирует для репарации повреждённой ДНК. Изучая BRCA2 на уровне отдельных молекул, исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе получили новые данные о механизмах репарации ДНК и происхождении рака. Работа была опубликована на неделе 27 марта в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Визуализировав функцию BRCA2 на уровне одной молекулы, команда Стивена Ковальчиковского обнаружила, что он действует как молекулярный шаперон, доставляя другой белок, RAD51, к одноцепочечной ДНК. Он обеспечивает формирование функциональной нити RAD51 и репарацию разрывов ДНК.

Мутации в гене BRCA2 связаны с повышенным риском развития рака, особенно рака молочной железы и яичников. В 2010 году командам под руководством Ковальчиковского и профессора Вольфа-Дитриха Хайера удалось очистить белок BRCA2 и показать, что он играет ключевую роль в репарации ДНК.

Новая работа, использующая методы визуализации отдельных белков и молекул ДНК в реальном времени, даёт новое представление о механике этого процесса репарации.

Репарация двуцепочечных разрывов

Когда разрыв затрагивает обе цепи двойной спирали ДНК, одна цепь немного подрезается, оставляя открытую одноцепочечную область. Эта цепь затем ищет свою пару в том же гене на парной хромосоме. Она встраивается в здоровую ДНК и использует её в качестве матрицы для репарации.

Для этого одноцепочечная ДНК должна быть покрыта белком RAD51. Функция BRCA2 заключается в том, чтобы загрузиться молекулами RAD51 (каждый BRCA2 может нести до шести RAD51), отодвинуть другой белок под названием RPA и разместить белки на ДНК.

Постдокторант Джейсон Белл провёл эксперименты, наблюдая, как RAD51 и BRCA2 продвигаются вдоль ДНК. Полученные видеозаписи показывают, как BRCA2 шаперонирует RAD51 на одноцепочечную ДНК, вытесняя RPA.

Понимание роли BRCA2 в репарации ДНК имеет два важных следствия. Во-первых, оно помогает понять, почему мутации BRCA2 приводят к повышенному риску рака. Во-вторых, некоторые противораковые препараты работают, повреждая ДНК. Понимая, как работает репарация, можно разрабатывать новые препараты, нацеленные на неё именно в раковых клетках.