Врождённый иммунитет: для работы нужны димеры

Присутствие ДНК в цитоплазме клеток млекопитающих запускает иммунный ответ. Это происходит путём связывания с димерным ферментом, который встраивается между двойными спиралями ДНК, образуя «ступеньки» лестничной структуры, как показала команда из LMU.

Фермент cGAS действует как сенсор такой «заблудившейся» ДНК и «информирует» систему врождённого иммунитета клетки о наличии инфекции. Команда под руководством профессора Карла-Петера Хопфнера выяснила, почему длина цитоплазматической ДНК влияет на эффективность её обнаружения. Результаты опубликованы в ведущем журнале Nature.

Как работает сенсор

• cGAS связывается с цитозольной ДНК в виде гомодимера (функциональная форма фермента состоит из двух идентичных субъединиц).
• Связывание запускает ферментативную реакцию, приводящую к образованию циклической сигнальной молекулы, которая индуцирует синтез иммуностимулирующих белков — интерферонов.
• Более длинные цепи ДНК активируют эту реакцию намного эффективнее, чем короткие.

Структура «лестницы»

Исследователи кристаллизовали комплекс, состоящий из димеров cGAS и длинных фрагментов ДНК, и определили его структуру с помощью рентгеноструктурного анализа.

• Комплекс структурирован как лестница: двойные спирали ДНК образуют «стойки», между которыми димеры вставляются, формируя «ступеньки».
• Стойки могут быть образованы либо двумя отдельными молекулами ДНК, либо одной U-образной молекулой ДНК.
• Образование лестничной структуры необходимо для достаточной стабилизации активных димеров фермента, чтобы они могли синтезировать сигнальную молекулу cGAMP.

Зависимость от длины ДНК

«Чем больше ступеней вставлено, тем стабильнее становится комплекс, поскольку соседние димеры стабилизируют друг друга», — объясняет первый автор статьи Людмила Андреева. Если ДНК настолько короткая, что может образоваться только одна «ступенька», комплекс нестабилен и быстро распадается. «Комплекс функционирует как молния. Если сцепился только один зубчик, его легко сместить, но когда сцеплено много, центральная часть не может развалиться», — поясняет Хопфнер.

Роль вспомогательных белков

Некоторые другие белки могут способствовать инициации лестничной структуры, заставляя ДНК формировать U-образные изгибы, которые позволяют вставить первые димеры cGAS. Команда LMU показала, что определённые белки, связанные со стрессом и упаковкой ДНК в ядре, бактериях и митохондриях, стимулируют активацию cGAS, структурируя ДНК.

Биологический смысл

Исследователи полагают, что требование минимальной длины ДНК и образование U-образных изгибов помогает системе врождённого иммунитета избегать ложных тревог. Короткие цитозольные молекулы ДНК могут происходить из собственных процессов клетки. Чтобы нацеливаться на ДНК патогенов, сенсору очевидно помогает более эффективная реакция на крупные фрагменты ДНК.