Специальные хромосомные структуры контролируют ключевые гены

В ядре почти каждой человеческой клетки диаметром около шести микрон упаковано примерно три метра ДНК. Учёные давно предполагали, что способ упаковки ДНК влияет на экспрессию генов. Исследователи из Института Уайтхеда представили первые доказательства того, что каркасная структура ДНК отвечает за усиление и подавление генной экспрессии.

«Впервые мы видим, что структура хромосом вносит вклад в контроль генов», — говорит Ричард Янг, профессор биологии MIT.

Иерархия упаковки ДНК варьируется от «бусин на нитке» (нуклеосом) до топологически ассоциированных доменов, напоминающих «клубки» с множеством петель ДНК, и до высококонденсированных хромосом.

Работая с эмбриональными стволовыми клетками (ЭСК) мыши, лаборатория Янга изучила каркасную организацию внутри топологически ассоциированных доменов. Исследователи знали, что белки Cohesin и CTCF связываются с ДНК вокруг важных генов ЭСК, но не понимали, как они влияют на трёхмерную организацию.

С помощью метода ChIA-PET учёные обнаружили, что сайты связывания Cohesin/CTCF сближаются, образуя петли ДНК. Эти петли создают «домены супер-энхансеров», внутри которых эффект усиления или подавления экспрессии генов ограничен самой петлёй.

• Петли подобны «мешочкам с подарками», где Cohesin и CTCF действуют как «шнурки», создавая петлю ДНК, которая удерживает белки, усиливающие или подавляющие экспрессию генов.
• В изученных ЭСК было идентифицировано 197 петель, ограниченных Cohesin/CTCF, которые содержат активные гены и энхансеры, и 349 петель с репрессированными генами.

Интересное открытие: при изучении нейральных клеток-предшественников мыши аналогичные петли, ограниченные Cohesin/CTCF, были обнаружены в схожих участках генома, что и в ЭСК. Однако их роль (подавление или усиление) различалась в зависимости от типа клеток.

Это указывает на то, что петли могут сохраняться в процессе дифференцировки клетки, хотя их содержимое и, следовательно, влияние на экспрессию генов может меняться.

«Я думаю, мы заполнили важный пробел в понимании того, как экспрессия генов связана с локальной организацией хромосом», — говорит Денеш Хниш, соавтор исследования. — «Будет интересно выяснить, могут ли дефекты в этих механизмах вносить вклад в развитие человеческих заболеваний».

Исследование опубликовано в журнале Cell.