Как врожденный иммунный сенсор отличает свою ДНК от чужой

Исследователи из группы Томы в сотрудничестве с EPFL расшифровали структурную и функциональную основу работы ДНК-сенсорной молекулы cGAS при контакте с собственной ДНК клетки. Это дает ключевое понимание распознавания "своего" и "чужого" ДНК.

Роль cGAS в иммунитете

ДНК в цитоплазме — сигнал о внутриклеточном патогене или потенциально раковой клетке. Фермент cGAS распознает и связывает "голую" ДНК. При активации он синтезирует циклический GMP-AMP, запуская врожденный иммунный ответ (первую линию защиты).

Загадка ядерного cGAS

Ранее считалось, что cGAS работает в цитоплазме, обнаруживая чужеродную ДНК (например, вирусов). Однако недавние исследования показали его присутствие в ядре, что было загадкой из-за риска нежелательной активации собственной ДНК.

Механизм инактивации хроматином

Используя крио-электронную микроскопию (cryo-EM), ученые получили структуру cGAS, связанного с нуклеосомой (базовая единица хроматина: ДНК, обернутая вокруг гистоновых белков). Оказалось, что cGAS напрямую связывается с гистонами нуклеосомы. В таком состоянии он "заблокирован": не может связываться с "голой" ДНК и синтезировать GMP-AMP. Таким образом, в ядре здоровых клеток cGAS инактивирован хроматином и не запускает иммунный ответ на собственную ДНК.

Значение открытия

Как пояснил один из первых авторов работы Ганеш Патаре: "Структуры cGAS-нуклеосом дают основу для понимания ингибирования cGAS хроматином. cGAS важен для борьбы с вирусами и обнаружения раковых клеток, но его активность также часто нарушена при аутоиммунных заболеваниях. Наше исследование открывает exciting opportunities для будущей терапевтической интервенции при широком спектре болезней".

Исследование опубликовано в выпуске журнала Nature от 26 ноября 2020 года.