Расшифровка денге и Западного Нила: исследователи делают шаги к контролю над проблемой для здоровья

Лихорадки денге и Западного Нила — это переносимые комарами заболевания, которые ежегодно поражают сотни миллионов людей во всем мире, но вакцины против обоих родственных вирусов не существует.

Ученые из Мичиганского и Университета Пердью обнаружили ключевой аспект того, как эти вирусы реплицируются в клетках хозяина и манипулируют иммунной системой при распространении.

В исследовании, опубликованном 6 февраля в журнале Science, группа под руководством Джанет Смит из Института наук о жизни UM впервые описала структуру белка, который помогает вирусам реплицироваться и распространять инфекцию.

Белок NS1 производится внутри инфицированных клеток, где играет ключевую роль в репликации вируса. NS1 также выделяется в кровоток, где может маскировать инфекцию от иммунной системы пациента и играть роль в кровоизлияниях при тяжелой форме лихорадки денге.

Вирусы денге и Западного Нила относятся к семейству флавивирусов, куда также входят вирусы желтой лихорадки и нескольких энцефалитов. По данным CDC, денге является эндемиком в большинстве стран экваториального пояса и регистрировалась на юге США. Вирус Западного Нила впервые появился в Северной Америке в 1999 году и быстро распространился. Лихорадкой денге ежегодно заболевают до 400 миллионов человек в мире.

Смит и ее коллеги создали изображения белка с помощью рентгеновской кристаллографии. «Получить белок для изучения было сложной задачей. Как только мы обнаружили, как это сделать, он прекрасно кристаллизовался», — сказала Смит.

«Наличие структуры NS1 — огромный шаг вперед в понимании и использовании этого белка в наших интересах», — сказал Ричард Кун из Университета Пердью, который руководил работой команды Пердью. «Понимание дизайна белка позволяет легче понять его роль в жизненном цикле вируса. Теперь мы знаем, на какие участки белка нацеливаться при разработке лекарств».

Исследователи обнаружили, что NS1 имеет 3D-структуру с двумя различными сторонами: одна обращена к системе репликации вируса внутри инфицированных клеток, а другая — к иммунной системе снаружи. «Две стороны NS1 определяют области, ответственные за его две основные функции», — сказала Смит.

Денге представляет особые сложности для разработки вакцины. Заболевание вызывается одним из четырех родственных вирусов. Первичное заражение обычно вызывает легкие симптомы, но повторное заражение другим типом может привести к тяжелой болезни и смерти. «Мы не хотим "подготавливать" людей к тяжелой форме денге, сделав их первое воздействие вируса в форме вакцины», — объяснила Смит.

«Теперь, когда мы понимаем структуру белка, мы можем манипулировать им, чтобы исследовать конкретные функции», — сказал Кун. «Это может привести к способу предотвращения любой вредной "подготовки" иммунной системы».

Исследование потребовало разных экспертиз. Сначала белок кристаллизовали в Центре структурной биологии LSI. Затем кристаллы поместили в рентгеновский пучок в Advanced Photon Source (Аргоннская национальная лаборатория), чтобы создать карту белка и построить 3D-структуру в атомных деталях.

Лаборатория Георгиоса Скиниотиса в LSI использовала электронную микроскопию, чтобы показать, как NS1 связывается с мембранами инфицированной клетки. Лаборатория Куна в Пердью показала, как эта связь с мембраной критически важна для репликации вируса внутри клеток.

«Сейчас мы сотрудничаем с вирусологами из Пердью, чтобы понять, как именно две стороны NS1 помогают вирусу выживать и процветать в пациентах. Эти исследования — следующие шаги к вакцине или противовирусному препарату», — сказала Смит.