Атомная картина репликации денге может изменить подходы к созданию противовирусных препаратов

Детальное атомарное исследование того, как вирус денге копирует свой геном, может ускорить разработку высокоточных таргетных противовирусных терапевтических средств.

Денге — одна из самых распространенных инфекций, передающихся от комаров человеку, вызывающая лихорадку и боли, которые иногда могут привести к опасным для жизни осложнениям.

Некоторые кандидаты в лекарства, нацеленные на различные белки, участвующие в репликации вируса денге, находятся в разработке. Но лучшее понимание того, как вирус собирается и управляет своей репликацией, может открыть новые пути для создания более эффективных альтернатив.

Используя возможности криоэлектронной микроскопии, ученые RIKEN получили 3D-изображения, которые показывают положение ключевых вирусных белков, когда они связываются с молекулами РНК на различных стадиях репликационного цикла этого переносимого комарами вируса.

Структуры, раскрытые этим передовым подходом, помогают прояснить биологический процесс, который долгое время ставил ученых в тупик и ускользал от усилий по разработке лекарств.

«Мы выяснили часть механизма, с помощью которого вирус размножается в инфицированных клетках, — говорит Шун-ити Сэкин из Центра динамических исследований биосистем RIKEN. — Эти результаты могут привести к созданию более эффективных противовирусных препаратов против инфекций, вызванных вирусом денге».

Сэкин и его команда определили, как два критически важных вирусных белка — фермент копирования РНК NS5 и фермент расплетания РНК NS3 — взаимодействуют с небольшой цепью РНК, имитирующей геном денге. Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell.

Исследователи сосредоточились на двух стадиях вирусной репликации: в начале синтеза РНК и во время элонгации РНК. Их структурный анализ раскрыл не только сложную механику того, как вирус денге копирует свой геном, но и молекулярные основы, управляющие многофункциональностью NS5 во время инфекции. Универсальный белок NS5 может подавлять противовирусные возможности иммунных сигнальных молекул в организме человека, связываясь с ними.

Одно взаимодействие РНК–белок, в частности, между NS5 и участком генома денге, известным как stem loop A, может оказаться особенно подходящей мишенью для лекарств на основе малых молекул. Это взаимодействие, необходимое для запуска процесса репликации, создает физическую бороздку, называемую «thumb pocket» — именно тот тип структурной особенности, который ищут разработчики лекарств при проектировании препаратов.

Препарат, связывающийся в этом сайте, мог бы сместить NS5 и остановить репликацию денге. И поскольку этот же структурный элемент обнаружен в геномной РНК родственных вирусов, включая вирусы, ответственные за инфекции Зика и японский энцефалит, результаты могут помочь в создании новых терапевтических средств против флавивирусов всех видов.