Расшифрован механизм действия токсина чумной палочки и других бактерий
Бактерии используют различные стратегии для заражения организмов. Многие микробы применяют токсины, которые просто прокалывают внешнюю оболочку клеток. Патогенные для человека бактерии, такие как Yersinia pestis (возбудитель чумы) или сальмонеллы, используют более тонкий механизм: они впрыскивают яд с помощью специального токсинового комплекса (Tc-токсина). Международная команда исследователей под руководством Стефана Раунзера из Института молекулярной физиологии Макса Планка в Дортмунде полностью раскрыла этот сложный механизм на примере бактерии Photorhabdus luminescens.
Структура и механизм активации
Tc-токсин состоит из нескольких субъединиц: TcA, TcB и TcC. С помощью криоэлектронной микроскопии (при температуре -196 °C) ученые впервые определили трехмерную структуру токсина Photorhabdus luminescens с почти атомарной детализацией.
- Самая крупная субъединица, TcA, напоминает колокол, состоящий из канала, окруженного оболочкой.
- Верхняя часть "колокола" связывает капсулу с ядом, образованную субъединицами TcB и TcC.
- Нижняя часть распознается рецепторами на клеточной мембране.
При изменении pH окружающей среды внешняя оболочка токсина открывается, обнажая канал. Затем белковая цепь, находящаяся под высоким давлением, резко распрямляется и проталкивает канал через клеточную мембрану, как игла шприца, впрыскивая яд. Этот яд (фермент) вызывает слипание цитоскелета, что приводит к гибели клетки.
Роль "привратника"
Ключевым недостающим звеном в понимании механизма был контроль над высвобождением яда. Исследования выявили важную роль небольшой шпилечной структуры — "привратника".
- "Привратник" контролирует выход яда в направлении канала субъединицы TcA, который напоминает пропеллер с шестью лопастями.
- Когда капсула с ядом связывается с каналом, эта область перестраивается: "привратник" откручивается от центра "пропеллера", открывая центральное отверстие, которое точно соединяется с каналом TcA.
- Ученые также показали, что присутствие фермента (яда) в капсуле необходимо для сборки всего токсинового комплекса. Это указывает на возможный контрольный механизм, гарантирующий, что субъединица TcA заряжается только полностью готовыми капсулами с ядом.
Значение открытия
Бактериальные инфекции остаются частой причиной тяжелых заболеваний (например, сепсиса). Широкое применение антибиотиков привело к развитию устойчивости. Раскрытие механизмов инфекции, включая работу Tc-токсинов, помогает лучше понять действие патогенных бактерий и может стать отправной точкой для разработки новых терапевтических подходов.